藥物取代基參數(shù)的構(gòu)建及應(yīng)用.pdf

1、分子結(jié)構(gòu)表征(MSC)是藥物分子設(shè)計(jì)與藥效評(píng)價(jià)中不可缺少的重要內(nèi)容及關(guān)鍵前提，分子結(jié)構(gòu)描述子能否反映藥物分子與其活性相關(guān)的結(jié)構(gòu)信息，決定了定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)研究的成敗。化合物的藥效是藥物與受體間相互作用的結(jié)果，這些作用主要包括電性、立體和疏水作用。對(duì)于具有相同母體結(jié)構(gòu)的同源藥物，由于取代基效應(yīng)的不同，會(huì)使藥物分子在電性、立體和疏水等方面發(fā)生變化，從而影響其活性大小。因此，以母體化合物為參考，研究分子中取代基的作用，毋疑對(duì)QSAR研

2、究具有重要意義。 文中通過(guò)對(duì)取代基的各種性質(zhì)及作用的考察，構(gòu)建了對(duì)取代基進(jìn)行描述的取代基描述子，包括：(1)取代基物化參數(shù)(SPCP)描述子：該描述子源于各種經(jīng)典物化性質(zhì)參數(shù)，反映了取代基在電子、立體和疏水等效應(yīng)方面對(duì)藥物分子的貢獻(xiàn)情況，具有物化意義明確、信息量大和結(jié)果更易解釋等特點(diǎn)。(2)取代基表面勢(shì)能作用場(chǎng)(SSPF)參數(shù)：該參數(shù)是利用選擇的8類虛擬原子探針，用MonteCarlo法對(duì)取代基表面的靜電、立體和疏水勢(shì)能作用場(chǎng)進(jìn)

3、行隨機(jī)采樣分析計(jì)算而得，它們反映了取代基在靜電、立體和疏水等勢(shì)能場(chǎng)方面對(duì)分子整體的貢獻(xiàn)。(3)考慮到在肽類化合物中氨基酸的地位和作用，又將研究工作擴(kuò)展到對(duì)肽類結(jié)構(gòu)的表征，提出了全新的氨基酸側(cè)鏈表面勢(shì)能作用場(chǎng)(ASSPF)參數(shù)。 用取代基物化參數(shù)分別對(duì)苯基吲哚類、取代苯硫基HEPT類、環(huán)尿素類、取代苯乙胺類、二芳基咪唑類、苯甲酸類等化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征和QSAR研究。對(duì)訓(xùn)練樣本集通過(guò)逐步回歸篩選變量，所建MLR方程的R2分別為0.

4、900、0.904、0.853、0.960、0.940(0.779)和0.926，留一法交互檢驗(yàn)R2cv分別為0.662、0.8487、0.7233、0.901、0.9140(0.6515)和0.8477；用預(yù)測(cè)集樣本作外部預(yù)測(cè)，所得Q2ext分別為0.8974、0.9294、0.7617、0.7653、0.8036(0.7121)和0.8866。研究結(jié)果顯示：苯基吲哚類化合物結(jié)構(gòu)中吲哚環(huán)N原子上取代基立體效應(yīng)強(qiáng)有利于活性提高，而吲哚環(huán)

5、N和3號(hào)C原子上取代基電性強(qiáng)、苯基環(huán)4位有羥基取代等均對(duì)活性不利；影響HEPT類化合物活性的主要因素是嘧啶環(huán)5位X取代基，其電性及疏水性參數(shù)值越小，阻抑能力越強(qiáng)；環(huán)尿素類化合物結(jié)構(gòu)中苯環(huán)鄰位立體、間位疏水、對(duì)位疏水及立體因素對(duì)該類藥物抗HIV活性產(chǎn)生阻抑作用；取代苯乙胺類苯環(huán)上取代基立體及對(duì)位電子效應(yīng)有利于提高腎上腺素能阻斷活性；二芳基咪唑類化合物中咪唑環(huán)1位苯環(huán)的磺?；娜〈绞綖榧谆鶗r(shí)，化合物對(duì)COX-2酶活性降低，但選擇性提高；咪

6、唑環(huán)2位苯環(huán)鄰位取代基立體寬度越小、間位取代基的電性及立體寬度大、對(duì)位取代基疏水性常數(shù)較高有利于化合物活性提高，而對(duì)位立體性與間位電性參數(shù)較小的取代基具有較好的選擇性；苯甲酸類化合物酸性與取代基的電性及立體參數(shù)有關(guān)，電性影響比立體影響更為明顯，電性參數(shù)大的取代基具有較強(qiáng)的酸性。 取代基表面勢(shì)能作用場(chǎng)(SSPF)參數(shù)是半經(jīng)驗(yàn)的理論計(jì)算結(jié)果，不受實(shí)驗(yàn)或文獻(xiàn)的限制。用該參數(shù)對(duì)苯基吲哚類、取代苯乙胺類和苯甲酸類化合物研究，建立的MLR方

7、程R2及留一法R2cv分別為0.866、0.5958；0.953、0.8566和0.829、0.7582。用預(yù)測(cè)集樣本作外部預(yù)測(cè)所得R2ext和Q2ext分別為0.8794、0.8802；0.7210、0.7280和0.8466、0.8485。在對(duì)取代苯硫基及N-取代烴基二類HEPT類化合物研究時(shí)，所建MLR模型的R2及R2cv分別為0.950、0.8517和0.957、0.8920；為解決變量共線性問(wèn)題，又采用PLS方法進(jìn)行建模。文中

8、從取代基表面靜電、立體和疏水勢(shì)能作用場(chǎng)的角度對(duì)上述化合物的活性進(jìn)行了分析，結(jié)果顯示該參數(shù)在藥物QSAR研究中具有較強(qiáng)的適應(yīng)能力和應(yīng)用價(jià)值。 用氨基酸側(cè)鏈表面勢(shì)能作用場(chǎng)(ASSPF)參數(shù)從靜電、立體和疏水勢(shì)能作用的角度對(duì)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE)、苦味二肽(BT)、血管舒緩激肽促進(jìn)劑(BPP)、后葉催產(chǎn)素(OT)、抗菌18肽等肽類化合物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表征，所建模型的R2分別為0.9012、0.8457、0.851、0.925和0

9、.983，留一法R2cv分別為0.8455、0.7688、0.7952、0.8002和0.935。研究結(jié)果顯示：ACE肽鏈N端為異亮氨酸及纈氨酸，C端為色氨酸及酪氨酸時(shí)，化合物活性高；BT的肽鏈N端為亮氨酸、異亮氨酸和苯丙氨酸，C端為色氨酸、苯丙氨酸和酪氨酸時(shí)，化合物產(chǎn)生較高活性；BPP肽鏈N端為精氨酸、肽鏈第二位為賴氨酸、第三位為色氨酸、苯丙氨酸或組氨酸、第四位為色氨酸或組氨酸、C端為丙氨酸時(shí)，化合物活性較強(qiáng)；OT的肽鏈第2位為酪氨酸

10、、第3位為異亮氨酸或亮氨酸、肽鏈第8位為亮氨酸、異亮氨酸及纈氨酸時(shí)，化合物活性較強(qiáng)?？咕?8肽的第11位出現(xiàn)賴氨酸、精氨酸及組氨酸時(shí)化合物活性較高，此外，第1位出現(xiàn)丙氨酸或甘氨酸，第四位出現(xiàn)丙氨酸、第七位出現(xiàn)精氨酸或賴氨酸時(shí)，有利于活性提高。 在構(gòu)效關(guān)系研究中，模型質(zhì)量的控制和評(píng)價(jià)是一個(gè)重要內(nèi)容。文中對(duì)變量篩選、變量共線性等進(jìn)行了研究，使用了調(diào)整復(fù)相關(guān)系數(shù)R2A和方差膨脹因子(VIF)的概念和PLS方法，取得了較好的建模效果。模