AKBA的臨床前藥代動力學(xué)研究.pdf

1、AKBA屬于五環(huán)三萜類化合物,提取自齒葉乳香,用于炎癥性疾病的治療。本文著重研究AKBA的臨床前藥代動力學(xué),包括大鼠和犬口服灌胃和靜脈注射AKBA后,應(yīng)用LC-MS/MS定量分析方法測定血漿中的藥物濃度,考察血藥濃度隨時間的變化規(guī)律;考察灌胃給藥后AKBA在大鼠體內(nèi)的組織分布和排泄特征;應(yīng)用QTRAP LC-MS/MS定性分析方法對大鼠體內(nèi)的代謝產(chǎn)物進(jìn)行初步結(jié)構(gòu)鑒定;使用高通量CYP450酶抑制劑篩選試劑盒,評價AKBA對重組人CYP4

2、50酶的抑制作用;考察AKBA在Caco-2和MDCK-MDR1細(xì)胞模型中的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。
　　用于測定生物樣品中AKBA濃度的分析方法,選擇性強(qiáng),靈敏度高,能滿足體內(nèi)外的藥代動力學(xué)研究。大鼠灌胃給藥后,7.5,15,30 mg/kg三個劑量組的CL和t1/2無明顯差異,AUC(0-t)與劑量成正比,符合一級動力學(xué)過程;劑量增大到60 mg/kg,清除加快,CL和Vd明顯增大,呈現(xiàn)非線性藥代動力學(xué)的特征;大鼠的絕對生物利用度為21

3、.4％,AKBA屬于BCS第二類藥物,溶出速度為吸收限制因素;大鼠多次灌胃給藥后,與單次給藥相比,AUC和Cmax無顯著性差異,說明多次給藥后不會造成蓄積。犬口服給藥后,7.5,15,30 mg/kg三個劑量組的CL和t1/2無明顯差異,AUC(0-t)與劑量成正比,符合一級動力學(xué)過程;犬的絕對生物利用度為44.6%,與大鼠相比有所提高;犬多次口服 AKBA后,給藥第1天和第6天的AUC和Cmax無顯著性差異,說明多次給藥后不會造成蓄積

4、。
　　大鼠灌胃給藥后,AKBA在組織中迅速廣泛分布,給藥后3h時均達(dá)到峰值,胃、腸、肝、腎、腦、脂肪組織中藥物含量較高,給藥12 h后,各組織中的濃度均有明顯下降,表明 AKBA在組織內(nèi)不易蓄積。灌胃給藥后,大鼠尿中未檢測到原型藥物,膽汁中 AKBA的累計(jì)排泄量僅為0.0193%,AKBA主要通過腸道排泄,糞中累計(jì)排泄率為81.0%;AKBA的主要代謝途徑為去乙?；纬蒏BA，AKBA和KBA的單羥基化,KBA的脫氫氧化和加氧去