新藥安全藥理學(xué)評(píng)價(jià).pdf

1、安全藥理作為新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)領(lǐng)域中一個(gè)重要的組成部分，主要是使用動(dòng)物體內(nèi)和體外的方法，評(píng)價(jià)和預(yù)測(cè)新藥在人體實(shí)驗(yàn)中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)。近年來(lái)愈來(lái)愈受到各國(guó)藥品監(jiān)督管理當(dāng)局和新藥研究與開(kāi)發(fā)人員的普遍關(guān)注。在新藥研究與開(kāi)發(fā)中，新藥的有效、安全和質(zhì)量可控是不可或缺的三要素，其中有效性研究是三要素的基礎(chǔ)部分，藥理學(xué)研究作為新藥開(kāi)發(fā)中非臨床評(píng)價(jià)部分在世界范圍內(nèi)一直受到重視。新藥評(píng)價(jià)領(lǐng)域的藥理學(xué)研究可分為三個(gè)方面：一是與新藥臨床適應(yīng)證(治療靶點(diǎn))

2、有關(guān)的、期望出現(xiàn)的作用和作用模式的主要藥效學(xué)(primarypharmacodynamic)研究，二是研究與臨床適應(yīng)證無(wú)關(guān)的作用和作用模式的次要藥效學(xué)(secondarypharmacodynamic)研究，三是安全藥理學(xué)(safetypharmacology)研究，即探討在治療或治療劑量以上范圍時(shí)，潛在的不期望出現(xiàn)的對(duì)生理機(jī)能的不良作用。 安全藥理學(xué)研究的基本原則是根據(jù)新藥本身的特性和臨床特性對(duì)所進(jìn)行的安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行設(shè)計(jì)。

3、由于具有不同特性的藥物，其藥理作用各異，所以應(yīng)該根據(jù)不同的藥物特性選擇和設(shè)計(jì)安全藥理實(shí)驗(yàn)。新藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類型和作用機(jī)理常?？梢蕴崾咎厥獾亩拘宰饔?。此外，次要藥效實(shí)驗(yàn)、毒理實(shí)驗(yàn)或臨床使用的結(jié)果有時(shí)也顯示其具有的附作用。 安全藥理學(xué)研究?jī)?nèi)容包括：核心組合(corebattery)實(shí)驗(yàn)、追加(followup)和補(bǔ)充(supplemental)實(shí)驗(yàn)。核心組合實(shí)驗(yàn)的目的是考察受試物對(duì)人體重要功能的影響。通常認(rèn)為短時(shí)間內(nèi)可危及人體生命功能

4、的器官系統(tǒng)包括心血管系統(tǒng)，呼吸系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。因此，對(duì)上述影響三系統(tǒng)的實(shí)驗(yàn)作為核心組合實(shí)驗(yàn)。 中樞神經(jīng)系統(tǒng)的觀察指標(biāo)有：運(yùn)動(dòng)功能、行為改變、協(xié)調(diào)功能、感覺(jué)/運(yùn)動(dòng)反射和體溫，評(píng)價(jià)上述指標(biāo)可以采用功能觀測(cè)組合實(shí)驗(yàn)(functionalobservationbattery，F(xiàn)OB)、改良的方法和其他適當(dāng)?shù)膶?shí)驗(yàn)方法。 心血管系統(tǒng)的觀察指標(biāo)有：血壓、心率、心電圖，可以采用體內(nèi)、體外、半體內(nèi)方法，也可以使用復(fù)極化方法和傳導(dǎo)異常方

5、法進(jìn)行評(píng)價(jià)。 呼吸系統(tǒng)的觀察指標(biāo)有：呼吸頻率和潮氣量或血氧飽和度等呼吸功能指標(biāo)。對(duì)呼吸功能指標(biāo)的檢測(cè)要采取定量觀測(cè)的方法。一般僅僅使用臨床觀察的方法不能準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)呼吸功能。 新藥安全藥理學(xué)這一新學(xué)科的形成和發(fā)展，無(wú)論從形式到內(nèi)容都有很大的變化，并且仍在不斷的豐富和擴(kuò)展。由于安全藥理學(xué)的研究領(lǐng)域涉及全身所有器官系統(tǒng)發(fā)生的不良反應(yīng)，所以其在新藥臨床前安全性評(píng)價(jià)中的意義會(huì)越來(lái)越受到有關(guān)部門(mén)的重視。 本課題主要圍繞新藥安

6、全評(píng)價(jià)中安全藥理的實(shí)驗(yàn)進(jìn)行研究和探討。主要應(yīng)用現(xiàn)有的安全藥理評(píng)價(jià)方法。從中對(duì)：①實(shí)驗(yàn)中的相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行探討。②探討動(dòng)物種屬之間的差異。③探論安全藥理實(shí)驗(yàn)中麻醉藥物的使用。④不同給藥途徑對(duì)安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)的影響。⑤討論安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)中部分方法的使用。 目的：本研究主要根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局制訂的研究技術(shù)指導(dǎo)原則，參考國(guó)外相關(guān)研究技術(shù)指導(dǎo)原則的基礎(chǔ)上，對(duì)安全藥理實(shí)驗(yàn)過(guò)程中多種因素可能對(duì)實(shí)驗(yàn)的影響以及對(duì)部分實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行探討。在于能夠使

7、安全藥理實(shí)驗(yàn)更科學(xué)地發(fā)現(xiàn)可能與臨床安全有關(guān)的不期望出現(xiàn)的藥理作用，評(píng)價(jià)在毒理實(shí)驗(yàn)或臨床研究中觀察到的不良反應(yīng)和藥理作用，探討發(fā)生不良反應(yīng)的作用機(jī)制[1]。 內(nèi)容與方法：一.重組人LFA-3：FC融合蛋白大鼠安全藥理實(shí)驗(yàn)。二.KNT009注射液(2％)犬的安全藥理實(shí)驗(yàn)。三.嗎啉硝唑iv對(duì)Beagle犬安全藥理實(shí)驗(yàn)。四.YHL-DC注射液安全藥理實(shí)驗(yàn)。五.吡美拉唑Po對(duì)Beagle犬安全藥理實(shí)驗(yàn)。六.培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉安全

8、藥理實(shí)驗(yàn)。七.復(fù)方冬菊膠囊安全藥理實(shí)驗(yàn)。八.復(fù)合脂質(zhì)體安全藥理實(shí)驗(yàn)。 結(jié)果：1.重組人LFA-3：FC融合蛋白大鼠安全藥理實(shí)驗(yàn)：重組人LFA-3：FC融合蛋白對(duì)大鼠心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。 2.KNT009注射液(2％)犬的安全藥理實(shí)驗(yàn)：KNT009對(duì)犬心血管的影響：與空白對(duì)照組或給藥前比較，給藥后高、中劑量組犬收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓均有降低。心率減慢，QT間期延長(zhǎng)且存有

9、量效關(guān)系。 KNT009對(duì)犬呼吸系統(tǒng)的影響：與空白對(duì)照組或給藥前比較，高、中劑量組犬呼吸頻率明顯減慢；高劑量組犬呼吸幅度明顯加大，且存在量效關(guān)系。KNT009安全性藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示，其對(duì)心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)有一定的影響，但這些作用在實(shí)驗(yàn)劑量下均是可逆的。 KNT009單次iv對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。 3.嗎啉硝唑iv對(duì)Beagle犬安全藥理實(shí)驗(yàn)嗎啉硝唑iv對(duì)Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間

10、均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。 4.YHL-DC注射液安全藥理實(shí)驗(yàn)YHL-DC注射液iv對(duì)Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。 YHL-DC注射液?jiǎn)未蝘v對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。YHL-DC注射液0.5～2.0mg/kg劑量單次iv對(duì)小鼠無(wú)明顯協(xié)同作用。 5.吡美拉唑Po對(duì)Beagle犬安全藥理實(shí)驗(yàn)吡美拉唑?qū)θ难艿挠绊懀築eagle犬收縮壓、舒張壓、平均動(dòng)脈壓

11、、心率、ECG之P波電壓，T波電壓，QRS時(shí)間，PR間期和QT間期給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。ST段無(wú)明顯的異常抬高或壓低。 吡美拉唑?qū)θ粑到y(tǒng)的影響：對(duì)犬呼吸頻率，幅度和節(jié)律，給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。 6.培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉安全藥理實(shí)驗(yàn)培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉iv對(duì)Beagle犬心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。 培

12、美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉單次iv對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。培美曲塞葡甲胺、培美曲塞二鈉閾下劑量戊巴比妥鈉協(xié)同實(shí)驗(yàn)均無(wú)明顯影響。 7.復(fù)方冬菊膠囊安全藥理實(shí)驗(yàn)復(fù)方冬菊膠囊單次ig對(duì)SD大鼠心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。復(fù)方冬菊膠囊單次ig對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。復(fù)方冬菊膠囊單次ig對(duì)小鼠無(wú)明顯協(xié)同作用。 8.復(fù)合脂質(zhì)體安全藥理實(shí)驗(yàn)復(fù)合脂質(zhì)體ig對(duì)猴心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)的給藥組與空

13、白組之間均無(wú)顯著差異(P＞0.05)。復(fù)合脂質(zhì)體單次ig對(duì)小鼠神經(jīng)系統(tǒng)無(wú)明顯影響。復(fù)合脂質(zhì)體單次ig對(duì)小鼠無(wú)明顯協(xié)同作用。 結(jié)論：通過(guò)上述藥物的安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)實(shí)驗(yàn)中QT間期指標(biāo)的變異、動(dòng)物種屬之間的差異、麻醉藥物的使用、不同給藥途徑的影響、實(shí)驗(yàn)中部分方法的使用等方面進(jìn)行的探討。對(duì)與今后安全藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)有一定的幫助。從而使安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果更科學(xué)。最大限度的保障新藥進(jìn)入臨床研究之前或上市之后，發(fā)現(xiàn)可能出現(xiàn)的治療作用之外的不良反應(yīng)