河北地區(qū)漢族類風濕關節(jié)炎患者PTPN22單核苷酸多態(tài)性的相關研究.pdf

1、目的:類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種常見的自身免疫性疾病,以滑膜的炎癥為基礎,呈慢性、進行性、侵蝕性關節(jié)破壞,最終導致關節(jié)畸形和功能喪失。RA病因未明,目前多認為是遺傳、感染、環(huán)境和激素四大因素交互作用的結果,文獻報道遺傳因素可以解釋的易感性占50-60％。近年來,更多的觀點認為單個核苷酸多態(tài)性(single nucleotidepolymorphisms,SNPs)是人類基因組中最為復雜的變異,與

2、RA相關的易感基因SNP的篩查成為類風濕病學的研究熱點。蛋白酪氨酸磷酸酶非受體型22(protein tyrosine phosphatase nonreceptor22,PTPN22)編碼淋巴特異性蛋白酪氨酸磷酸酶(lymphoid-specific protein tyrosinephosphatase,LYP),對T細胞活化過程起著重要的負性調節(jié)作用,近年來陸續(xù)有研究報道其SNPs與某些自身免疫性疾病(1型糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、

3、韋格納肉芽腫、Graves'病、銀屑病、多發(fā)性硬化癥及原發(fā)性膽汁性肝硬化等)的發(fā)病存在密切相關性,但是由于地域和種族分布差異顯著以及疾病本身的復雜性,有關的研究結論并不一致,且主要集中在PTPN22基因1858C＞T(rs2476601)。本研究的目的在于探討PTPN22啟動子區(qū)域-1123G＞C的單核甘酸多態(tài)性與中國河北漢族人群RA易感性的關系,并分析該SNPs與抗突變型瓜氨酸波形蛋白(mutated citrullinatedvim

4、entin,MCV)抗體及其它臨床指標的相關性,為RA的早期診斷、治療和預防提供科學依據。
　　 方法:采用病例.對照研究方法,RA病例組為118名無血緣關系河北籍漢族RA患者,其診斷符合美國風濕病學會1987年修訂的RA診斷標準和2009年ACR/EULAR聯(lián)合頒布的新的RA診斷標準。對照組為104名河北籍無任何血緣關系的漢族同期健康體檢者。兩組均排除其它自身免疫性疾病。用PCR-RFLP方法,結合DNA測序技術,檢測PTPN

5、22啟動子區(qū)域-1123G＞C位點多態(tài)基因型及等位基因頻率分布情況并進行相關分析。
　　 結果:
　　 1、PTPN22-1123G＞C基因型總體分布
　　 在研究人群中檢測到PTPN22-1123位點存在GG、GC及CC三種基因型。三種基因型的頻數分布在對照組中分別為GG54.8％、GC36.5％、CC8.7％,在病例組中分別為GG38.1％、GC50.0％、CC11.9％;兩種等位基因的頻數分布在對照組中分別

6、為G73.1％、C26.9％,在病例組中分別為G63.1％、C36.9％。在對照組及RA病例組,PTPN22-1123位點的基因型分布經檢驗均符合Hardy-Weinberg平衡(P＞0.05),具有群體代表性?；蛐头植己偷任换蝾l率與廣東、上海無顯著性差異(P＞0.05),與日本有顯著性差異(P＜0.05)。
　　 2、各基因型分布在RA病例組與對照組相比有顯著性差異(X2=6.187,P=0.045),與野生型GG相比,雜

7、合子GC型可能增加發(fā)病風險(P=0.018,OR=1.967,95％CI為1.118-3.459),純合子CC型不增加發(fā)病風險(P=0.146,OR=1.970,95％CI為0.782-4.965)。等位基因頻率在兩組間存在顯著性差異,C等位基因可能增加發(fā)病風險(P=0.025,OR=1.585,95％CI為1.057-2.376)。
　　 3、將病例組按PTPN22基因型分成三組,用卡方檢驗分析各組性別差異、方差分析檢驗發(fā)病年

8、齡差異,均沒有發(fā)現各組間存在明顯統(tǒng)計學差異(P＞0.05)。
　　 4、將病例組按血清RF(+/-)分為2組,用卡方檢驗分別檢驗兩組基因型分布與對照組差異,結果發(fā)現RF(+)組存在明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
　　 5、將病例組按PTPN22基因型分成三組,應用方差分析檢驗各組抗MCV抗體水平差異,發(fā)現三組兩兩之間均存在明顯統(tǒng)計學差異(P＜0.05)。
　　 6、將病例組按PTPN22基因型分成三組,應用方差

9、分析比較各組DAS28評分情況,結果沒有發(fā)現三組間的DAS評分存在差別(P＞0.05)。
　　 7、將病例組按患者X線骨質損傷表現分成2組,用卡方檢驗分別檢驗各組基因型分布與對照組差異,結果發(fā)現X線骨質損傷陽性組基因型分布存在明顯差異(P＜0.05)。
　　 8、將病例組按DAS28評分、X線分期、病程長短進行分組,比較各組血清抗MCV抗體水平,結果發(fā)現不同X線分期的抗MCV抗體水平有顯著性差異。
　　 結論:<

10、br>　　 1、河北漢族人群PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性在RA人群和健康人群中的分布有顯著性差異,表明該位點多態(tài)性可能是河北漢族人群RA的易感因素。雜合子GC基因型攜帶者RA發(fā)病的危險度比野生型GC攜帶者提高了1.967倍。純合子CC型不能增加攜帶者的發(fā)病風險。這符合雜合子優(yōu)勢學說。
　　 2、PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RF因子的產生有相關性,這可能從某種機制上增加了RA患者的易感性。
　

11、　 3、PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RA患者X線表現的骨質破壞情況有關,G＞C的變異可能推進了RA患者關節(jié)損傷的進展。
　　 4、抗MCV可以作為RA早期診斷的血清學指標之一。抗MCV水平可以預示骨質損傷的結局。PTPN22-1123G＞C單核苷酸多態(tài)性與RA患者血清抗MCV水平有顯著相關性。
　　 5、本課題的研究為RA的早期診斷和干預治療提供了新的思路,將PTPN22-1123G＞CSNP與抗MCV