類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎ra

1、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療藥物與藥學(xué)監(jiān)護(hù),肖青青,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）概述,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis．RA)是一種以侵蝕性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的全身性自身免疫病。,以雙手和腕關(guān)節(jié)等小關(guān)節(jié)受累為主的對(duì)稱性、持續(xù)性多關(guān)節(jié)炎。,關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，并出現(xiàn)關(guān)節(jié)的軟骨和骨破壞，最終可導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失。此外，患者尚可有發(fā)熱及疲乏等全身表現(xiàn)。,定義,特點(diǎn),病理,血清中可出現(xiàn)類風(fēng)濕因子(RF)及抗環(huán)瓜氨酸多肽(CCP)抗

2、體等多種自身抗體。,血清,RA流行病學(xué),本病以女性多發(fā)，男女患病比例約1 : 3；RA可發(fā)生于任何年齡，以30 ~ 50歲為發(fā)病的高峰；我國(guó)大陸地區(qū)的RA患病率約為0.2% ~ 0.4%；全球各人種總發(fā)病率為1% ~ 2%。,中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì), 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷及治療指南. 中華風(fēng)濕病學(xué)雜志, 2010,RA的病因和發(fā)病機(jī)理,未明由基因、環(huán)境共同相互作用，引發(fā)體內(nèi)一系列自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致軟骨和骨破壞,RA的病

3、因和發(fā)病機(jī)理,,RA的病因和發(fā)病機(jī)理-環(huán)境、易感因素,吸煙或其他形式的支氣管壓力抗感染藥物、病毒感染、牙周炎和胃腸道微生物等環(huán)境和基因的相互作用,RA的病因和發(fā)病機(jī)理,確切病因未明,RA病理改變,滑膜炎(synovitis)血管翳(pannus)：圍繞關(guān)節(jié)間隙的正?；だ^續(xù)增生肥厚并轉(zhuǎn)化形成血管翳(pannus)，類似腫瘤的浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，造成關(guān)節(jié)破壞、畸形及功能障礙。骨質(zhì)疏松和關(guān)節(jié)變形：血管翳中的含有導(dǎo)致炎性滲出的腐蝕酶，侵襲關(guān)節(jié)

4、軟骨，導(dǎo)致關(guān)節(jié)間隙狹窄，同時(shí)對(duì)骨的侵蝕引起骨質(zhì)疏松，而關(guān)節(jié)周圍結(jié)構(gòu)（韌帶，肌腱）的破壞導(dǎo)致關(guān)節(jié)變形。,RA患者關(guān)節(jié)病理變化,,正常人,RA患者,RA病理變化,RA關(guān)節(jié)癥狀,,晨僵(morning stiffness)痛與壓痛關(guān)節(jié)腫關(guān)節(jié)畸形特殊關(guān)節(jié)受累的表現(xiàn)關(guān)節(jié)功能障礙,RA關(guān)節(jié)癥狀,晨僵(morning stiffness)病變的關(guān)節(jié)在夜間靜止不動(dòng)后出現(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間的(至少一小時(shí))的僵硬，如膠粘著樣的感覺。見于95%以上的患者，

5、持續(xù)時(shí)間與關(guān)節(jié)炎癥成正比，是病情活動(dòng)指標(biāo)之一。 疼痛(pain)、壓痛(tenderness)關(guān)節(jié)痛往往是最早的關(guān)節(jié)癥狀最常出現(xiàn)的部位為腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、其次是趾、膝、踝、肘、肩等關(guān)節(jié)多呈對(duì)稱性、持續(xù)性，但時(shí)輕時(shí)重受累關(guān)節(jié)的皮膚可出現(xiàn)褐色色素沉著,RA關(guān)節(jié)癥狀,關(guān)節(jié)腫脹(swelling)多因關(guān)節(jié)腔積液及關(guān)節(jié)周圍軟組織炎癥引起，病程長(zhǎng)者可因滑膜慢性炎癥后肥厚而引起腫脹對(duì)稱性常見為腕、掌指關(guān)節(jié)、近端指間關(guān)節(jié)、膝

6、關(guān)節(jié)等 關(guān)節(jié)畸形(joint deformity) 晚期，如關(guān)節(jié)強(qiáng)直、尺側(cè)偏斜、屈曲畸形，天鵝頸畸形，紐扣花畸形等,RA關(guān)節(jié)癥狀,,,峰谷畸形,RA關(guān)節(jié)癥狀,特殊受累關(guān)節(jié)頸椎的可動(dòng)小關(guān)節(jié)顳頜關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)環(huán)杓關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié),RA關(guān)節(jié)癥狀,關(guān)節(jié)受累的特點(diǎn)小關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)、掌指關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)對(duì)稱性早期可為單側(cè)受累持續(xù)性≥6周，因病程而異晨僵>1小時(shí),RA關(guān)節(jié)外癥狀,全身表現(xiàn)發(fā)熱、乏力、體重下降臟器受累

7、心臟、脾、肺、神經(jīng)系統(tǒng)血管炎中小動(dòng)脈受累多見血管外膜病變?yōu)橹骼奂捌つw者臨床表現(xiàn)為掌紅斑，皮膚的血栓性紫癜及潰瘍形成，指端壞死或潰瘍，肢端壞疽，雷諾現(xiàn)象等。深部血管炎可累及各個(gè)系統(tǒng)。,RA關(guān)節(jié)外癥狀,類風(fēng)濕結(jié)節(jié)是本病較特異的皮膚表現(xiàn)，出現(xiàn)在20-30% 患者多位于關(guān)節(jié)隆突部及受壓部位的皮下大小不一、質(zhì)硬、無壓痛、對(duì)稱性分布提示本病的活動(dòng)與類風(fēng)濕因子相關(guān),,RA實(shí)驗(yàn)室檢查,,血常規(guī)血沉(ESR)C反應(yīng)蛋白(CRP)免

8、疫復(fù)合物和補(bǔ)體類風(fēng)濕因子(RF)關(guān)節(jié)滑液,RA實(shí)驗(yàn)室檢查,血常規(guī)可有輕至中度貧血活動(dòng)期患者可有血小板增高白細(xì)胞數(shù)及分類多正常血沉觀察滑膜炎癥和疾病活動(dòng)性的指標(biāo)，無特異性C反應(yīng)蛋白與疾病活動(dòng)性有關(guān)免疫復(fù)合物和補(bǔ)體70％患者可出現(xiàn)各種類型的免疫復(fù)合物急性期和活動(dòng)期血清補(bǔ)體增高,RA相關(guān)自身抗體,名稱 敏感性（%） 特異性（%） RF 60～70 86

9、 AKA 44～73 90 APF 48～66 92 AFA 47～69 93 anti-CCP 47～82 96,,,,抗角蛋白抗體(AKA)抗核周因子(APF)抗體抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(anti-CCP),影像學(xué)檢查,X線雙手、腕關(guān)節(jié)以

10、及其他受累關(guān)節(jié)的X線片對(duì)本病的診斷有重要意義。不適合早期診斷，晚期可作為金標(biāo)準(zhǔn)關(guān)節(jié)病變的分期 I 期 關(guān)節(jié)端的骨質(zhì)疏松；II期 關(guān)節(jié)間隙因軟骨的破壞而變得狹窄； Ⅲ期 關(guān)節(jié)面出現(xiàn)蟲鑿樣破壞性改變；Ⅳ期 關(guān)節(jié)半脫位和關(guān)節(jié)破壞后的纖維性和骨性強(qiáng)直,影像學(xué)檢查,MRIMRI可以顯示關(guān)節(jié)炎性反應(yīng)初期出現(xiàn)的滑膜增厚、骨髓水腫和輕度關(guān)節(jié)面侵蝕，有益于RA的早期診斷。超聲檢查高頻超聲能清晰顯示關(guān)節(jié)腔、關(guān)節(jié)滑膜、滑囊、關(guān)節(jié)腔積液、關(guān)節(jié)

11、軟骨厚度及形態(tài)等，彩色多普勒血流顯像(CDFI)和彩色多普勒能量圖(CDE)能直觀地檢測(cè)關(guān)節(jié)組織內(nèi)血流的分布，反映滑膜增生的情況，并具有很高的敏感性。,診斷要點(diǎn),癥狀及體征為主輔助檢查為輔正確運(yùn)用診斷標(biāo)準(zhǔn),RA診斷標(biāo)準(zhǔn),1987年美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)院（ American college of rheumatology, ACR）,RA診斷標(biāo)準(zhǔn),總分6 分以上可診斷RA,ACR/EULAR 2009年RA分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)和評(píng)分系統(tǒng),疾病活動(dòng)程度判斷

12、,晨僵持續(xù)的時(shí)間關(guān)節(jié)疼痛和腫脹的程度關(guān)節(jié)壓痛和腫脹的關(guān)節(jié)數(shù)關(guān)節(jié)功能限制程度急性炎癥指標(biāo)血沉或Ｃ反應(yīng)蛋白疲勞的嚴(yán)重性,常用RA病情活動(dòng)度/療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),,Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.Sesin CA, et al. Semin Arthritis Rheum.2005;35:185-196.Makinen H, et al. Clin Exp Rheumatology.2006;24:

13、S22-S28.,常用RA病情活動(dòng)度/療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),ACR20；ACR50；ACR70臨床改善20％的ACR標(biāo)準(zhǔn)(ACR20)：要求腫脹及觸痛關(guān)節(jié)數(shù)改善達(dá)20%，且下列5個(gè)參數(shù)中有3個(gè)改善達(dá)20% ：疼痛VAS患者總體評(píng)估(PtGA)醫(yī)生總體評(píng)估(PhGA)健康評(píng)估問卷(HAQ)急性期反應(yīng)物(ESR或CRP),Felson DT, et al. Arthritis Rheum.1993;36:729-40.,注：ACR 50

14、、ACR 70的定義可以以此類推,疼痛評(píng)分,評(píng)估方法在一個(gè)座標(biāo)上顯示病人的疼痛程度，稱為視覺對(duì)照（Visual analog scale，VAS）法以數(shù)字來記錄疼痛程度，稱為數(shù)字評(píng)估法以文字來表達(dá)疼痛的程度，稱為文字評(píng)估法為臨床醫(yī)生設(shè)計(jì)的，以病人的臉部表情和神態(tài)來評(píng)估病人的疼痛程度，并用視覺對(duì)照的方式表達(dá)出來，稱為醫(yī)生評(píng)估法。,疼痛評(píng)分,VAS作一個(gè)10cm長(zhǎng)的座標(biāo)，以座標(biāo)的原點(diǎn)“0”為無痛，終點(diǎn)“10”為病人所能想象或者是自

15、己一生中所感受過的最嚴(yán)重的疼痛。要求病人在這個(gè)座標(biāo)中為現(xiàn)有的疼痛找一個(gè)相應(yīng)的位置并畫一個(gè)點(diǎn)，然后用尺來測(cè)量從原點(diǎn)到疼痛點(diǎn)的距離來表示疼痛的程度。,病人自身綜合評(píng)估（Patient self globe assessment）,代表了病人在得了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以后自身的病態(tài)感覺。如果將這種感覺用視覺對(duì)照的方法表達(dá)出來的話，可以作一個(gè)10cm長(zhǎng)的座標(biāo)，以生病前的自身感覺為原點(diǎn)“0”，以得病以后最差的病態(tài)感覺為“10”。要求病人找出目前的病

16、態(tài)感覺在這個(gè)座標(biāo)上的所相應(yīng)的位置，并畫上一個(gè)點(diǎn)。如果這個(gè)點(diǎn)離原點(diǎn)的距離為5cm的話，病人的自身綜合評(píng)估應(yīng)為5/10。有資料顯示，病人自身綜合評(píng)估是與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎疾病活動(dòng)性最為相關(guān)的一項(xiàng)評(píng)估指標(biāo)。,機(jī)體功能評(píng)估,最常用的是健康評(píng)估問卷（Health assessment questionnaire, HAQ）和關(guān)節(jié)炎影響指數(shù)（Arthritis impact measurement scale, AIMS）。健康評(píng)估問卷包括HAQ評(píng)

17、價(jià)了患者在8個(gè)不同的功能領(lǐng)域完成任務(wù)的困難程度。HAQ的組成包括：穿衣和梳理、起立、進(jìn)食、行走、個(gè)人衛(wèi)生、觸物、握物和其它日常生活行為，如吸塵、上下車和跑腿等。關(guān)節(jié)炎影響指數(shù)則要詢問關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)功能、生理狀態(tài)、心理狀態(tài)和社會(huì)活動(dòng)等9項(xiàng)39個(gè)問題，醫(yī)生還需要經(jīng)過計(jì)算，將病人的回答換算成指數(shù)以后，才能對(duì)機(jī)體功能作出評(píng)估,健康評(píng)估問卷（HAQ）,,HAQ,8個(gè)大項(xiàng)，20個(gè)問題每題0-3分0分：毫無困難

18、 1分：有些困難2分：很困難或需要協(xié)助 3分：無法完成需要借助工具才能完成的也評(píng)為2分 HAQ總分為8個(gè)大項(xiàng)各取最低問題得分的平均值，總分介于0至3分,健康評(píng)估問卷（HAQ）,,DAS/ DAS28定義的疾病活動(dòng)度,人體28個(gè)（組）關(guān)節(jié)的壓痛計(jì)數(shù)，腫脹計(jì)數(shù)，ESR或CRP的水平以及病人的自身綜合評(píng)估四個(gè)項(xiàng)目，應(yīng)用一個(gè)復(fù)雜的公式加以運(yùn)算，最后得出一個(gè)分?jǐn)?shù)，用來評(píng)估類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的疾病活動(dòng)性。http://www.das-s

19、core.nl/das28/en/,DAS定義的疾病活動(dòng)程度,緩解,低度活動(dòng),中度活動(dòng),高度活動(dòng),Aletaha D,et al.Clin Exp Rheumatol.2005;23:S100-8.Cush JJ. ACR 2005. Abstract 1854.,DAS/ DAS28定義的疾病活動(dòng)度,雙側(cè)肩關(guān)節(jié)（n＝2）雙側(cè)肘關(guān)節(jié)（n＝2）雙側(cè)腕關(guān)節(jié)（n＝2）雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)（n＝10）雙側(cè)近端指間關(guān)節(jié)（n＝10）雙側(cè)膝關(guān)節(jié)（

20、n＝2）,,,顳頜 (Temporomandibular),胸鎖 (Sternoclavicular),肩 (Shouler),肘 (Elbow),腕 (Wrist),掌指 (Metacarpophalangeal),近端指間 (Proximal interhalangeal),遠(yuǎn)端指間 distal interhalangeal),,,肩鎖 (Acromioclavicular),,,,髖 (Hip),,膝 (Knee),跖趾 (Me

21、tatarsophalangeal),近端趾間 (Proximal interhalangeal, toe),踝 (Ankel),跗骨 (Tarsus),圖解關(guān)節(jié),28,44,66關(guān)節(jié)圖解,28 關(guān)節(jié),44 關(guān)節(jié),66 關(guān)節(jié),DAS28的計(jì)算公式,基于28個(gè)關(guān)節(jié)的4種DAS(DAS28)計(jì)算公式DAS28(4) = 0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR) + 0.

22、014*GHDAS28(3) = [0.56*sqrt(t28) + 0.28*sqrt(sw28) + 0.70*Ln(ESR)]*1.08 + 0.16DAS28-CRP(4) = 0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(SJC28) + 0.36*ln(CRP+1) + 0.014*GH + 0.96DAS28-CRP(3) = [0.56*sqrt(TJC28) + 0.28*sqrt(S

23、JC28) + 0.36*ln(CRP+1)]*1.10 + 1.15注： sqrt: 開平方根; ; Ln或ln: 取自然對(duì)數(shù); t或TJC: 壓痛關(guān)節(jié)計(jì)數(shù); sw或SJC: 腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù); ESR: 血沉(mm/小時(shí)); CRP: C反應(yīng)蛋白; GH: 總體健康評(píng)估或病

24、人基于100 mm視覺模擬尺(VAS)對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)價(jià),DAS28計(jì)算舉例,,DAS44的計(jì)算公式,基于44個(gè)關(guān)節(jié)的4種DAS計(jì)算公式DAS(4) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.0072*GHDAS(3) = 0.54*sqrt(RAI) + 0.065*(sw44) + 0.33*Ln(ESR) + 0.22DAS-4(crp)

25、= 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.0072*GH + 0.45DAS-3(crp) = 0.54*sqrt(RAI)+ 0.065*SJC44 + 0.17*ln(CRP+1) + 0.65注： sqrt: 開平方根; Ln或ln: 取自然對(duì)數(shù); RAI: 用“Ritchie關(guān)節(jié)指數(shù)”計(jì)算的壓痛關(guān)節(jié)數(shù); s

26、w或SJC: 腫脹關(guān)節(jié)計(jì)數(shù); GH: 總體健康評(píng)估或病人基于100 mm視覺模擬尺(VAS)對(duì)疾病活動(dòng)度進(jìn)行評(píng)價(jià) ESR: 血沉(mm/小時(shí)); CRP: C反應(yīng)蛋白,DAS28/44的轉(zhuǎn)換,DAS44與DAS28的相互轉(zhuǎn)換公式 DAS28 = (1.072 * DAS) +0.938,EULAR療效標(biāo)準(zhǔn): 基于DAS44或DAS28,,簡(jiǎn)化的

27、疾病活動(dòng)指數(shù)(SDAI),SDAI=TJC(28個(gè)關(guān)節(jié)中的腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+SJC(28個(gè)關(guān)節(jié)中的壓痛關(guān)節(jié)數(shù))+PGA(患者的總體評(píng)價(jià)0-10)+MDGA(醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)0-10)+CRP(mg/dl),臨床疾病活動(dòng)性指數(shù)(CDAI),CDAI= TJC(28個(gè)關(guān)節(jié)中的腫脹關(guān)節(jié)數(shù))+SJC(28個(gè)關(guān)節(jié)中的壓痛關(guān)節(jié)數(shù))+PGA(患者的總體評(píng)價(jià)0-10)+MDGA(醫(yī)生的總體評(píng)價(jià)0-10),SCDI及CDAI病情活動(dòng)性判斷,,RA緩解標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)展

28、歷程,,RA臨床緩解標(biāo)準(zhǔn)-中國(guó)指南,,ACR/EULAR的2010緩解定義,,RA治療-目標(biāo)與方法,治療目標(biāo)控制癥狀防止結(jié)構(gòu)破壞恢復(fù)生理功能及提高日常生活能力，并最大限度地改善與健康相關(guān)的生存質(zhì)量達(dá)到治療目標(biāo)最重要的方法是消除炎癥，強(qiáng)調(diào)早期治療、聯(lián)合用藥和個(gè)體化治療的原則確診的頭3~6個(gè)月尤為重要（治療窗）包括一般治療、藥物治療和外科手術(shù)和其他治療等,RA治療-一般治療,強(qiáng)調(diào)患者教育及整體和規(guī)范治療的理念。適當(dāng)?shù)男菹?、?/p>

29、療、體療、外用藥、正確的關(guān)節(jié)活動(dòng)和肌肉鍛煉等對(duì)于緩解癥狀、改善關(guān)節(jié)功能具有重要作用。心理康復(fù)治療RA的治療是一個(gè)不斷反復(fù)的過程，需要制定長(zhǎng)期的診療計(jì)劃,RA藥物治療,非甾體抗炎藥(NSAIDs)改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）生物制劑糖皮質(zhì)激素植物藥制劑,RA治療-藥物治療,,,70年代以前,70年代以后,80年代,用藥混亂,形成金字塔治療模式,金字塔治療模式獲得肯定,1989年,早期聯(lián)合用藥,個(gè)體化治療,90年代,金字塔

30、得到抨擊,應(yīng)該早期聯(lián)合使用慢作用藥和免疫抑制劑，已逐漸成為全球風(fēng)濕病學(xué)家的共識(shí)。,傳統(tǒng)的金字塔途徑,病情惡化,傳統(tǒng)金字塔治療途徑,問題多數(shù)RA并不是良性疾??；NSAID具有明顯的毒副作用；DMARD的毒性并沒有人們所想象的那么大；更重要的是金字塔途徑對(duì)疾病進(jìn)展中的功能、臨床和放射學(xué)表現(xiàn)并沒有什么影響。,RA藥物治療,,RA藥物治療- NSAIDs,,,花生四烯酸,環(huán)氧化酶,前列腺素,,,,,,,炎癥、疼痛,維護(hù)腎及血小板功能

31、,,,,抗炎鎮(zhèn)痛胃腸毒性腎毒性,{,X,RA藥物治療- NSAIDs,,花生四烯酸,COX-1(基礎(chǔ)性),COX-2(誘導(dǎo)性),胃腸道腎 血小板,發(fā) 炎 部 位 巨 噬 細(xì) 胞 滑 膜 細(xì) 胞內(nèi) 皮 細(xì) 胞,,,,(--),,,NSAID非甾體抗炎藥,,前列腺素,,前列腺素,,糖皮質(zhì)激素 (封閉mRNA的表達(dá)),(--),,,COX-2特異性抑制劑,X,RA藥物治療- NSAIDs,非甾體抗炎藥(NSAIDs

32、)抑制環(huán)氧化酶(COX)活性，減少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退熱及減輕關(guān)節(jié)腫脹的作用，是臨床最常用的RA治療藥物對(duì)緩解患者的關(guān)節(jié)腫痛，改善全身癥狀有重要作用不能控制病情的進(jìn)展和關(guān)節(jié)的破壞，不影響患者的免疫學(xué)指標(biāo)，需與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用主要不良反應(yīng)包括胃腸道癥狀、肝和腎功能損害以及可能增加的心血管不良事件,RA藥物治療- NSAIDs,,RA藥物治療- NSAIDs,RA藥物治療- NSAIDs,非甾體抗炎藥(NSAIDs)使用

33、原則①注重NSAIDs的種類、劑量和劑型的個(gè)體化；②盡可能用最低有效量、短療程；③一般先選用一種NSAID。應(yīng)用數(shù)日至I周無明顯療效時(shí)應(yīng)加到足量。如仍然無效則再換用另一種制劑，避免同時(shí)服用2種或2種以上NSAIDs；④對(duì)有消化性潰瘍病史者，宜用選擇性COX-2抑制劑或其他NSAID加質(zhì)子泵抑制劑；⑤老年人可選用半衰期短或較小劑量的NSAID；⑥心血管高危人群應(yīng)謹(jǐn)慎選用NSAID，如需使用，建議選用對(duì)乙酰氨基酚或萘普生；⑦腎

34、功能不全者應(yīng)慎用NSAIDs；⑧注意血常規(guī)和肝腎功能魄定期監(jiān)測(cè)。,RA藥物治療- DMARDs,改善病情抗風(fēng)濕藥（DMARDs）,較NSAIDs發(fā)揮作用慢，大約需1-6個(gè)月，故又稱慢作用抗風(fēng)濕藥(SAARDS）,不具備明顯的止痛和抗炎作用，但可延緩或控制病情的進(jìn)展,如患者對(duì)MTX不能耐受，可改來氟米特或其他DMARDs,RA一經(jīng)診斷即開始DMARDs治療。首選甲氨蝶呤（MTX），并將其作為聯(lián)合治療的基本藥物,RA藥物治療- DMARD

35、s,,RA藥物治療- DMARDs,,晚期,發(fā)病,,窗口期,致殘或死亡,,3~6個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)MRI/X線證據(jù),,診斷3個(gè)月內(nèi)應(yīng)開始使用DMARDs,RA藥物治療- DMARDs,,早期使用DMARDs獲益,Arthritis & Rheumatism (Arthritis Care & Research)Vol. 55, No. 6, December 15, 2006, pp 864 – 872,RA藥物治療- DM

36、ARDs,甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)口服、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)或靜脈注射均有效，每周給藥1次。常用劑量為7.5～20mg／周。必要時(shí)可與其他DMARDs聯(lián)用。常見的不良反應(yīng)有惡心、口腔炎、腹瀉、脫發(fā)、皮疹及肝損害，少數(shù)出現(xiàn)骨髓抑制。偶見肺間質(zhì)病變。是否引起流產(chǎn)、畸胎和影響生育能力尚無定論。服藥期間應(yīng)適當(dāng)補(bǔ)充葉酸（脫發(fā)），定期查血常規(guī)和肝功能（轉(zhuǎn)氨酶升高）。禁忌：肝病、腎損害、嚴(yán)重腦部疾患、酗酒特點(diǎn)：高效、低毒

37、、廉價(jià)，為新DMARD療效參考標(biāo)準(zhǔn)，治療初期可開始使用,RA藥物治療- DMARDs,劑量開始口服每周7.5mg一次口服每間隔12小時(shí)服用2.5mg，連續(xù)3次（脈沖劑量）效果相似肝毒性減小6周后未發(fā)生客觀反應(yīng)（起效平臺(tái)期），劑量增至每周15mg（或每間隔12小時(shí)服用5mg，連續(xù)3次）繼續(xù)治療至少12周,RA藥物治療- DMARDs,療效不佳劑量增加至最大劑量每周20mg；改為胃腸外給藥（肌注和皮下）以提高生物利用度；相

38、同劑量持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間治療,小劑量MTX,優(yōu)點(diǎn),是治療RA的金標(biāo)準(zhǔn)，一線藥物一經(jīng)確證，如沒有禁忌證，立即使用MTX可延緩和改善病情,不足,起效慢（1~2個(gè)月）約30%對(duì)MTX的治療沒有反應(yīng)10~30%人因?yàn)椴涣挤磻?yīng)而停藥藥動(dòng)學(xué)行為個(gè)體間的差異較大,小劑量MTX治療RA的作用機(jī)制,MTX是葉酸的拮抗劑能夠抑制體內(nèi)腺苷和嘌呤的合成，進(jìn)而抑制滑膜細(xì)胞內(nèi)炎癥細(xì)胞的增殖；抑制慢性炎癥組織潛在毒性分子的合成精氨酸和亞精氨酸轉(zhuǎn)甲基產(chǎn)物；

39、通過氧化劑相關(guān)的作用機(jī)制減少細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽或其他毒性氧化代謝產(chǎn)物的含量，進(jìn)而減弱巨噬細(xì)胞的招募和功能；促進(jìn)細(xì)胞釋放高濃度的腺苷，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)該機(jī)理已通過體外、體內(nèi)和臨床數(shù)據(jù)證明。現(xiàn)在，更傾向于認(rèn)為是以上機(jī)制共同作用的結(jié)果,小劑量MTX治療RA的作用機(jī)制,,Old drugs, old problems: where do we stand in prediction of rheumatoid arthritis respons

40、iveness to methotrexate and other synthetic DMARDs? BMC medicine, 2013,小劑量MTX治療RA的作用機(jī)制,四種亞型的腺苷酸受體A1，A2A，A2B和A3，他們各自的功能還沒有完全明確可能是A2A 和A3受體參與了MTX的抗炎作用,小劑量MTX在RA患者的藥代行為,口服迅速吸收，生物利用度約70%，但個(gè)體間變異大，食物不影響吸收程度主要和白蛋白結(jié)合，RA患者體內(nèi)蛋白

41、結(jié)合率約42~57%，個(gè)體間變異大10%在肝臟代謝為7-羥基MTX，MTX和7-羥基MTX競(jìng)爭(zhēng)性的進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，進(jìn)一步被FPGS代謝活性更強(qiáng)的為MTX PG2~5MTX和7-羥基MTX主要經(jīng)腎臟排泄，血漿中MTX在24h內(nèi)基本被清除,小劑量MTX在RA患者的藥代行為,MTX藥物相互作用,MTX量效關(guān)系,血漿MTX暴露水平和療效間沒有相關(guān)性，而有研究表明紅細(xì)胞內(nèi)的MTX PGn和MTX的療效相關(guān)紅細(xì)胞內(nèi)的MTX PGn和不良反應(yīng)的發(fā)生

42、無關(guān)多數(shù)文獻(xiàn)表明長(zhǎng)鏈MTX PGn和MTX的反應(yīng)性相關(guān)，也有文獻(xiàn)表明短鏈MTX PGn和MTX的反應(yīng)性相關(guān)但也有陰性結(jié)果,MTX效應(yīng)影響因素,,MTX效應(yīng)影響因素-臨床因素,,MTX效應(yīng)影響因素-生物因素,,MTX效應(yīng)影響因素-基因因素,,RA藥物治療- DMARDs,柳氮磺吡啶(salicylazosulfapyriding，SASP)可單用于病程較短及輕癥RA，或與其他DMARDs聯(lián)合治療病程較長(zhǎng)和中度及重癥患者。一般服用4

43、～8周后起效。從小劑量逐漸加量有助于減少不良反應(yīng)。可每次口服250．500mg開始，每日3次，之后漸增至750mg，每日3次。如療效不明顯可增至每日3g。主要不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶增高，偶有白細(xì)胞、血小板減少，對(duì)磺胺過敏者慎用。對(duì)孕婦安全服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能、腎功能,RA藥物治療- DMARDs,合并用藥,RA藥物治療- DMARDs,來氟米特(leftunomide，LEF)主要用于病程較長(zhǎng)、

44、病情重及有預(yù)后不良因素的患者，可替代MTX單藥或和MTX聯(lián)合使用。劑量為10～20 mg／d，口服。主要不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、高血壓、肝酶增高、皮疹、脫發(fā)和白細(xì)胞下降等。因有致畸作用，故孕婦禁服。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能?？商娲鶰TX單藥或和MTX聯(lián)合使用，半衰期長(zhǎng)（肝腸循環(huán)引起，可達(dá)兩年，可使用消膽胺樹脂做清洗方案,RA藥物治療- DMARDs,,RA藥物治療- DMARDs,抗瘧藥包括羥氯喹（ HCQ ）和氯喹兩種

45、可單用于病程較短、病情較輕的患者。對(duì)于重癥或有預(yù)后不良因素者應(yīng)與其他DMARDs合用。該類藥起效緩慢，服用后2-3個(gè)月見效。用法為羥氯喹200mg,每天2次。氯喹250mg，每天1次。前者的不良反應(yīng)較少，但用藥前和治療期間應(yīng)每年檢查1次眼底，以監(jiān)測(cè)該藥可能導(dǎo)致的視網(wǎng)膜損害。氯喹的價(jià)格便宜，但眼損害和心臟相關(guān)的不良反應(yīng)(如傳導(dǎo)阻滯)較羥氯喹常見，應(yīng)予注意。,RA藥物治療- DMARDs,DDI,RA藥物治療- DMARDs,青霉胺

46、250～500mg，口服。一般用于病情較輕的患者，或與其他DMARDs聯(lián)合應(yīng)用于重癥RA。不良反應(yīng)有惡心、厭食、皮疹、口腔潰瘍、嗅覺減退和肝腎損害等。治療期間應(yīng)定期查血、尿常規(guī)和肝和腎功能。,RA藥物治療- DMARDs,金諾芬為口服金制劑，初始劑量為3mg/d，2周后增至6mg/d維持治療?？捎糜诓煌∏槌潭鹊腞A，對(duì)于重癥患者應(yīng)與其他DMARDs聯(lián)合使用。常見的不良反應(yīng)有腹瀉、瘙癢、口腔炎、肝和腎損傷、白細(xì)胞減少，偶見外

47、周神經(jīng)炎和腦病。應(yīng)定期查血、尿常規(guī)及肝、腎功能。,RA藥物治療- DMARDs,硫唑嘌呤常用劑量為1~2mg/kg/d，一般100~150mg/d。主要用于病情較重的RA患者。不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、脫發(fā)，皮疹、肝損害、骨髓抑制，可能對(duì)生殖系統(tǒng)有一定損傷，偶有致畸。服藥期間應(yīng)定期查血常規(guī)和肝功能。,RA藥物治療- DMARDs,環(huán)孢素A(cyclosporin A，CysA)與其他免疫抑制劑相比，CysA的主要優(yōu)點(diǎn)為很少有骨髓

48、抑制，可用于病情較重或病程長(zhǎng)及有預(yù)后不良因素的RA患者。常用劑量1-3mg/kg/d。主要不良反應(yīng)有高血壓、肝腎毒性、胃腸道反應(yīng)、齒齦增生及多毛等。不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度、持續(xù)時(shí)間與劑量和血藥濃度有關(guān)。服藥期間應(yīng)查血常規(guī)、血肌酐和血壓等。,RA藥物治療- DMARDs,,RA藥物治療- DMARDs,環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide，CYC)：較少用于RA。對(duì)于重癥患者，在多種藥物治療難以緩解時(shí)可酌情試用。主要的不良反應(yīng)有

49、胃腸道反應(yīng)、脫發(fā)、骨髓抑制、肝損害、出血性膀胱炎、性腺抑制等。,RA藥物治療- DMARDs,,RA藥物治療- DMARDs,,臨床上對(duì)于RA患者應(yīng)強(qiáng)調(diào)早期應(yīng)用DMARDs。,病情較、有多關(guān)節(jié)受累、伴有關(guān)節(jié)外表現(xiàn)或早期出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞等預(yù)后不良因素者應(yīng)考慮2種或2種以上DMARDs的聯(lián)合應(yīng)用。,主要聯(lián)合用藥方法包括MTX、LEF、HCQ及SASP中任意2種或3種聯(lián)合，亦可考慮環(huán)孢素A、青霉胺等與上述藥物聯(lián)合使用。,但應(yīng)根據(jù)患者的病情及個(gè)體情

50、況選擇不同的聯(lián)合用藥方法。,RA藥物治療-糖皮質(zhì)激素,糖皮質(zhì)激素迅速改善關(guān)節(jié)腫痛和全身癥狀。在重癥RA伴有心、肺或神經(jīng)系統(tǒng)等受累的患者，可給予短效激素，其劑量依病情嚴(yán)重程度而定。僅適用于活動(dòng)期的短期治療（低劑量口服治療），或單關(guān)節(jié)遭受損害的治療（局部關(guān)節(jié)內(nèi)注射）。長(zhǎng)期使用可能會(huì)產(chǎn)生毒副作用。使用原則：小劑量、短療程。需同時(shí)使用DMARDs，應(yīng)補(bǔ)充鈣和維生素D。,RA藥物治療-糖皮質(zhì)激素,伴有血管炎等關(guān)節(jié)外表現(xiàn)的重癥RA不能

51、耐受NSAIDs的RA患者作為橋梁治療 其他治療方法效果不佳的RA患者伴局部激素治療指征（如關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射）,適用情況,,,,RA藥物治療-糖皮質(zhì)激素,,RA涉及的免疫信號(hào)通路,固有免疫適應(yīng)性免疫多種細(xì)胞因子參與尋找涉及多個(gè)通路的核心分子TNF-α，IL-1，IL-6，IL-17和VEGF,,RA重要的細(xì)胞因子,藥物TNF-α，IL-1富含在類風(fēng)濕滑膜組織和滑液中針對(duì)多個(gè)通路的共同細(xì)胞因子,,RA藥物治療-生物制劑,生

52、物制劑腫瘤壞死因子(TNF)-α拮抗劑依那西普(etanercept)、英夫利西單抗(infliximab)和阿達(dá)木單抗(adalimumab)起效快、抑制骨破壞的作用明顯、患者總體耐受性好用藥前需進(jìn)行結(jié)核篩查，排除活動(dòng)性感染和腫瘤白細(xì)胞介素(IL)-1和IL-6拮抗劑主要用于中重度RA，對(duì)(TNF)-α拮抗劑反應(yīng)欠佳的患者可能有效。阿那白滯素(anakinra)是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療RA的IL-1拮抗劑?？笴D20單

53、抗利妥昔單抗(rituxiaIIIb）主要用于TNF-a拮抗劑療效欠佳的活動(dòng)性RA。T細(xì)胞共刺激信號(hào)抑制劑,RA藥物治療-生物制劑,優(yōu)點(diǎn),生理性炎性癥狀和關(guān)節(jié)損害有效作用迅速，幾天到幾周內(nèi)起效,缺點(diǎn),花費(fèi)較高不適用于具有活動(dòng)性感染、反復(fù)感染病史或醫(yī)療條件使患者有感染傾向的高危感染患者長(zhǎng)期有效性和安全性還未確證,RA藥物治療-植物藥制劑,植物藥制劑雷公藤對(duì)緩解關(guān)節(jié)腫痛有效，是否減緩關(guān)節(jié)破壞尚乏研究。一般給予雷公藤多苷30。6

54、0mg／d，分3次飯后服用。主要不良反應(yīng)是性腺抑制，導(dǎo)致男性不育和女性閉經(jīng)一般不用于生育期患者。其他不良反應(yīng)包括皮疹、色素沉著、指甲變軟、脫發(fā)、頭痛、納差、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、骨髓抑制、肝酶升高和血肌酐升高等白芍總苷常用劑量為600mg，每日2～3次。對(duì)減輕關(guān)節(jié)腫痛有效。其不良反應(yīng)較少，主要有腹痛、腹瀉、納差等。青藤堿每次20～60mg，飯前口服，每日3次，可減輕關(guān)節(jié)腫痛。主要不良反應(yīng)有皮膚瘙癢、皮疹和白細(xì)胞減少等。,R

55、A藥物治療-歐盟,1. 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎一旦診斷，就應(yīng)開始用DMARD治療 2.對(duì)于每一位患者，治療的目標(biāo)是達(dá)到病情緩解或低疾病活動(dòng)度。 3.在病情活動(dòng)期，應(yīng)頻繁監(jiān)測(cè)病情變化（每1-3個(gè)月），如果治療開始后3個(gè)月病情無改善，或6個(gè)月未達(dá)治療目標(biāo)，則應(yīng)調(diào)整治療方案。 4.MTX是活動(dòng)性類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療的一線藥物。 5.如果MTX有禁忌證（或早期耐受），應(yīng)考慮柳氮磺吡啶或來氟米特作為一線藥

56、。  6.對(duì)于未用DMARD 的患者，應(yīng)使用常規(guī)DMARD單藥或與其他DMARD聯(lián)合治療（不管是否加激素）。 7.低劑量激素應(yīng)為初始治療策略中的一部分（聯(lián)合一種或多種常規(guī)DMARD），最長(zhǎng)可達(dá)6個(gè)月，當(dāng)臨床緩解后，應(yīng)盡快逐步減量。,RA藥物治療-歐盟,8.如果一線DMARD藥治療未達(dá)標(biāo)，且無不良預(yù)后因素時(shí)，改為另一種DMARD；而當(dāng)有不良預(yù)后因素時(shí)，應(yīng)考慮加用生物DMARD。  9.當(dāng)

57、對(duì)MTX和（或）其他常規(guī)DMARD療效不佳（伴或不伴激素治療），應(yīng)考慮用生物制劑（TNF抑制劑、阿貝西普或妥珠單抗，及某些情況下的利妥昔單抗）聯(lián)合MTX治療。  10.對(duì)第一種生物制劑無效者，應(yīng)使用另一種生物制劑；對(duì)第一種TNF抑制劑無效者可換另一種TNF抑制劑、阿貝西普、利妥昔單抗或妥珠單抗。         11.在生物制劑治療失敗后，

58、也許可考慮用Tofacitinib (說明：tofacitinib僅在美國(guó)、日本和俄羅斯獲批，在歐盟國(guó)家未獲批上市，而歐盟公布對(duì)tofacitinib的負(fù)面意見是在工作組會(huì)議之后)。  12.如果患者病情持續(xù)緩解，可在逐步減少激素后，應(yīng)逐步減少生物制劑，尤其是與常規(guī)DMARD聯(lián)合使用時(shí)。  13.在持續(xù)長(zhǎng)期病情緩解情況下，應(yīng)謹(jǐn)慎減少常規(guī)DMARD劑量，這需要醫(yī)生和患者共同商量決定。