炎癥性腸病中補(bǔ)體系統(tǒng)過度活化在炎癥性損傷中的機(jī)制研究.pdf

1、炎癥性腸病(Inflammatory bowel disease,IBD)是一組慢性,易復(fù)發(fā)的非特異腸道炎癥性疾病,歐美國家發(fā)病率較高。迄今為止IBD的確切病因和發(fā)病機(jī)理尚不完全清楚,目前針對(duì)lBD病人主要采用激素治療和對(duì)癥治療,尚無一種特異高效的治療手段。炎癥性腸病是由腸道內(nèi)的過度免疫反應(yīng)引起的疾病,因此如何恢復(fù)機(jī)體的免疫平衡,是當(dāng)今治療IBD的難點(diǎn)和熱點(diǎn)。
　　 補(bǔ)體系統(tǒng)(Complement system)是機(jī)體天然免疫的

2、重要組成部分,對(duì)炎癥有一定誘導(dǎo)作用,在炎性疾病的發(fā)病過程中發(fā)揮著重要作用。而目前國內(nèi)外對(duì)于炎癥性腸病的治療性藥物中,大多是針對(duì)炎性細(xì)胞因子設(shè)計(jì)的(如IL-6,TNF-α,IL-12等),這些藥物雖具有一定的療效,但療效并不顯著,仍需深入探討IBD的發(fā)病機(jī)理,尋找更為特異的治療靶點(diǎn)。補(bǔ)體C5a是補(bǔ)體活化的重要終末產(chǎn)物,能促進(jìn)大量炎性因子的釋放,趨化炎性細(xì)胞至炎癥部位,進(jìn)一步加劇炎癥反應(yīng)。因此,針對(duì)補(bǔ)體C5a設(shè)計(jì)拮抗性藥物可能是治療以過度炎

3、癥反應(yīng)為特征的疾病的潛在手段。已有文獻(xiàn)報(bào)道,通過拮抗劑阻斷C5a／C5aR的相互作用,可一定程度緩解炎癥性腸病癥狀,但該類拮抗劑具有較強(qiáng)的毒副作用,應(yīng)用受到限制。鑒于抗體類藥物是目前具有良好應(yīng)用前景的藥物以及本實(shí)驗(yàn)室擁有堅(jiān)實(shí)的抗體研發(fā)的基礎(chǔ),開發(fā)針對(duì)C5a的抗體類藥物并驗(yàn)證其療效是本研究的重要內(nèi)容之一。
　　 目的:探討補(bǔ)體過度活化是否是IBD發(fā)病的重要因素,并探尋補(bǔ)體C5a是否是臨床治療IBD的潛在靶點(diǎn)。
　　 方法:

4、通過收集IBD病人的結(jié)腸樣本,并利用本實(shí)驗(yàn)室已成功建立的。IBD動(dòng)物模型-化學(xué)藥物三硝基苯磺酸(2,4,6-trinitrobenzene sulfonic acid,TNBS)誘導(dǎo)的結(jié)腸炎模型,來檢測IBD發(fā)生發(fā)展過程中補(bǔ)體活化的各項(xiàng)指標(biāo),并制備抗補(bǔ)體C5a的多克隆抗體,評(píng)價(jià)抗體治療對(duì)TNBS腸炎病程的影響,最后深入研究抗補(bǔ)體C5a抗體治療的作用機(jī)制。
　　 結(jié)果:IBD病人和TNBS腸炎小鼠中存在明顯的補(bǔ)體活化；抗C5a多克