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文檔簡介
1、目的:探討DNA損傷修復(fù)相關(guān)基因多態(tài)性(hOGG1 rs1052133;MUTYH rs3219489,rs10527342;ERCC5 rs17655;RNF8 rs2269058,rs761737)與精子DNA完整性和原發(fā)性男性不育之間的關(guān)系,并分析基因-基因、基因-環(huán)境交互作用對原發(fā)性男性不育的影響,以期闡明原發(fā)性男性不育的遺傳學(xué)病因。
方法:收集2011年8月至2012年12月在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)中心門診確診的
2、原發(fā)性男性不育患者332例(其中原發(fā)性非梗阻性無精子癥87例、原發(fā)性少弱精癥166例、精液正常男性不育79例)作為病例組;收集同期在寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院體檢,未借助輔助生殖技術(shù)、自然生育至少一個健康子女的生育男性329例為對照組。采集男性不育患者和對照組外周血2mL;采集男性不育患者和67例體檢并有正常生育史的男性精液一份。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(Polymerase Chain Reaction-Restriction
3、Fragment Length Polymorphism,PCR-RFLP)技術(shù)檢測以上6個SNP的基因型,運用精子染色質(zhì)擴散實驗(Sperm Chromatin Dispersion Test, SCD)檢測精子DNA完整性,并以DNA斷裂指數(shù)(DNA fragment index, DFI)表示。用t檢驗分析病例組和對照組中精子DFI的差異,方差分析檢驗原發(fā)性男性不育亞組和對照組精子DFI的差異以及病例組中6個SNP三種基因型攜帶者
4、間精子DFI的差異,用卡方檢驗分析6個SNP基因型和等位基因頻率在原發(fā)性男性不育組和對照組中的分布差異,用Logistic回歸分析SNP與原發(fā)性男性不育的患病風(fēng)險,用多因子降維法(MDR)分析基因-基因交互作用,采用單純病例研究分析基因-環(huán)境(吸煙和飲酒)交互作用。
結(jié)果:1.原發(fā)性男性不育患者精子DFI(46.2±22.3%)顯著高于對照組(21.4±9.2%)(P<0.05);在病例組中,少弱精癥患者精子DFI(50.0±
5、22.1%)和精液正常男性不育患者精子DFI(38.2±20.7%)均高于對照組(21.4±9.2)%(P<0.05),并且少弱精癥組精子DFI高于精液正常男性不育組精子DFI(P<0.05)。
2. hOGG1 rs1052133(C→G)三種基因型在原發(fā)性男性不育組和對照組中的頻率分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與CC型個體相比,攜帶CG、GG型的個體患原發(fā)性男性不育的風(fēng)險降低(OR=0.54,95%CI=0.33-
6、0.89;OR=0.55,95%CI=0.33-0.91);其余5個SNP與原發(fā)性男性不育無相關(guān)性。
3.病例組中,6個SNP與精子DFI無相關(guān)性(P>0.05)。
4.疾病亞組分層分析顯示:
1)hOGG1基因rs1052133(C→G)與原發(fā)性少弱精癥相關(guān)(P<0.05),而與原發(fā)性無精癥和精液正常男性不育無關(guān)(P>0.05)。與CC基因型個體相比,攜帶CG、GG基因型的個體患原發(fā)性少弱精癥的風(fēng)險降低(
7、OR=0.40,95%CI=0.22-0.70;OR=0.52,95%CI=0.29-0.92);
2)RNF8基因rs761737(T→C)三種基因型在無精癥組、少弱精癥組、精液正常男性不育組和對照組中的頻率分布差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。但在顯性遺傳模型下,精液正常男性不育組中,攜帶變異等位基因(CT+CC)個體的患病風(fēng)險是TT型個體的0.52倍(P<0.05,OR=0.52,95%CI:0.28-0.97);
8、> 3)MUTYH基因rs3219489(G→C)三種基因型GG型、C G型和CC型,在精液正常男性不育組和對照組中的頻率分布差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與GG型個體相比,攜帶CG型和CC型個體患精液正常男性不育的風(fēng)險降低(OR=0.56,95%CI:0.33-0.95;OR=0.32,95%CI:0.13-0.81),同時,在顯性模型下,攜帶變異等位基因(CG+CC)個體的患病風(fēng)險是GG型個體的0.50倍(P<0.05,OR=
9、0.50,95%CI:0.30-0.82)。G、C等位基因在兩組中的頻率分布差異也有統(tǒng)計學(xué)意義,攜帶C等位基因的個體患精液正常男性不育的風(fēng)險是攜帶G等位基因個體的0.56倍(P<0.05,OR=0.56,95%CI:0.38-0.82)。
5.基因-基因交互作用分析顯示,DNA損傷修復(fù)相關(guān)的6個SNP間無交互作用。
6.基因-環(huán)境交互作用分析顯示,RNF8基因rs2269058與吸煙存在相乘交互作用,其余5個SNP與
10、吸煙、飲酒均不存在交互作用(P>0.05)。
結(jié)論:1.原發(fā)性男性不育患者精子DNA完整性降低,所研究的DNA損傷修復(fù)基因的6個SNP可能對精子DNA完整性沒有影響。
2. hOGG1基因rs1052133位點CG、GG基因型可能是原發(fā)性少弱精癥的保護性因素;MUTYH基因rs3219489位點C等位基因可能是精液正常男性不育的保護性因素。
3.在顯性遺傳模型下,RNF8基因rs761737位點CT+CC基
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