DNA損傷修復(fù)基因XPG多態(tài)性和肺癌遺傳易感性的關(guān)聯(lián)研究.pdf

1、第一部分核苷酸切除修復(fù)通路相關(guān)基因XPG多態(tài)性和肺癌易感性的關(guān)聯(lián)研究
　　肺癌以其高發(fā)病率和高死亡率,成為人們廣泛關(guān)注的嚴(yán)重疾病之一。吸煙被認(rèn)為是導(dǎo)致肺癌的重要環(huán)境因素。煙草中的有害物質(zhì)在代謝過程中可產(chǎn)生多種致癌物,對細(xì)胞DNA造成各種損傷,這些損傷的積累可引發(fā)基因組的不穩(wěn)定和重要功能基因的突變,從而使細(xì)胞凋亡或癌化。細(xì)胞內(nèi)主要有四條DNA修復(fù)通路來修復(fù)DNA損傷,維持基因組的穩(wěn)定性,吸煙導(dǎo)致的DNA損傷主要由其中的核苷酸切除修復(fù)

2、通路來修復(fù)。XPG(ERCC5)是核苷酸切除修復(fù)通路中一個(gè)重要的基因,為研究它與肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián),我們以標(biāo)簽位點(diǎn)策略選擇了該基因的11個(gè)代表性SNP位點(diǎn),利用illumina高通量分型技術(shù)對500個(gè)肺癌病例和517個(gè)正常對照進(jìn)行了分型,并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。在單位點(diǎn)分析中,并未發(fā)現(xiàn)任何和肺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)。在按照環(huán)境因素進(jìn)行了分層分析后,我們發(fā)現(xiàn)XPG基因上的4個(gè)SNP位點(diǎn):rs1998876、rs4150348、rs4150360、

3、rs17655,在低年齡和非吸煙人群中,體現(xiàn)出顯著的同肺癌易感性之間的相關(guān)性(在低年齡人群中:rs1998876P=0.003;rs4150348P=0.005;rs4150360P=0.003;rs17655P=0.02;在非吸煙人群中:rs1998876P=0.02;rs4150348P=0.03;rs4150360P=0.03;rs17655P=0.04;均以隱性模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì))。這提示這些位點(diǎn)可能主要是通過和環(huán)境的交互作用來影響肺

4、癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。此外,單倍型的分析的結(jié)果未發(fā)現(xiàn)和肺癌易感性相關(guān)的單倍型。總之,本部分的研究以標(biāo)簽位點(diǎn)策略分析了XPG基因多態(tài)性位點(diǎn)和肺癌易感性的關(guān)系,發(fā)現(xiàn)了多個(gè)能通過和環(huán)境的交互作用來影響肺癌易感性的SNP位點(diǎn),為肺癌易感人群的篩選提供了依據(jù)。
　　第二部分XPG基因C3507G(rs17655)位點(diǎn)與癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)的meta分析
　　作為核苷酸切除修復(fù)通路相關(guān)基因,XPG(ERCCS)上的多態(tài)性可能會(huì)影響個(gè)體的癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

5、在XPG基因上,有一個(gè)研究較多的重要功能SNP:C3507G(rs17655)。鑒于對該位點(diǎn)進(jìn)行的關(guān)聯(lián)研究結(jié)果并不一致,因此我們利用所有已發(fā)表的相關(guān)病例-對照研究,對該位點(diǎn)進(jìn)行了meta-分析。在總體分析中,對總計(jì)10603例癌癥患者和12261例正常對照進(jìn)行了分析。結(jié)果,C3507G位點(diǎn)的C等位基因與G等位基因相比,未表現(xiàn)出同癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性(P=0.718,OR=1.01,95％CI(0.95-1.08));在用其它遺傳模型(顯

6、性、隱性、共顯性)進(jìn)行分析時(shí),也同樣未發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)存在關(guān)聯(lián)。此外,還依據(jù)人群的不同(高加索人群和非高加索人群),進(jìn)行了亞組分析。結(jié)果,不論是在那個(gè)人群中,都未發(fā)現(xiàn)C等位基因相較于G等位基因,同癌癥發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)聯(lián)(高加索人群P=0.476,OR=1.08,95%CI(0.87-1.34),非高加索人群P=0.848,OR=1.01,95%CI(0.96-1.06)),而在以其它遺傳模型分析時(shí),也未找到任何證據(jù)表明該位點(diǎn)與癌癥發(fā)