基于文獻(xiàn)挖掘的雄激素非依賴型前列腺癌特異表達(dá)基因的生物信息學(xué)分析及藥物篩選.pdf

1、前列腺癌(prostate cancer,PCa)是危害男性健康最常見的癌癥之一,其發(fā)病率在美國居男性惡性腫瘤之首,占男性死亡因?yàn)榈牡诙?。我國前列腺癌的發(fā)病率雖然遠(yuǎn)低于西方國家,但近年來呈顯著增長的趨勢。近年來,隨著分子生物學(xué)的迅速發(fā)展,人們對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的細(xì)胞和分子水平的變化有了進(jìn)一步的認(rèn)識。腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是多基因改變的結(jié)果,在這過程中有多種原癌基因被激活以及抑癌基因失活,腫瘤的發(fā)生、發(fā)展就是原癌基因、抑癌基因以及生長因子調(diào)

2、控失調(diào)的結(jié)果,前列腺癌的發(fā)生也不例外。但是前列腺癌的發(fā)生發(fā)展過程十分復(fù)雜,呈現(xiàn)多步驟、多基因復(fù)合的特點(diǎn),目前人們對其涉及的機(jī)制還知之甚少?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),前列腺痛細(xì)胞的生長有依賴雄激素的生物學(xué)特性,多數(shù)前列腺癌患者在首次接受雄激素去勢治療后都有顯著療效,但幾乎所有患者最終會復(fù)發(fā)并由雄激素依賴型前列腺癌(androgen-dependent prostatecancer,ADPC)發(fā)展成高度惡化且廣泛轉(zhuǎn)移的雄激素非依賴型前列腺癌(androge

3、n-independent prostate cancer,AIPC),使常規(guī)的雄激素去勢治療失去效果,而前列腺癌細(xì)胞激素依賴型發(fā)生變化,是腫瘤細(xì)胞發(fā)生轉(zhuǎn)移和對抗雄激素去勢治療,從而導(dǎo)致臨床患者病情惡化并最終導(dǎo)致死亡的主要因?yàn)?。前列腺癌形成的基因改變有不少報?但對雄激素非依賴型前列腺痛的形成機(jī)制還不清楚且報道不多。
　　 隨著生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的爆炸式增長和高通量生物技術(shù)的發(fā)展,以及應(yīng)運(yùn)而生的文獻(xiàn)挖掘和生物信息學(xué)的發(fā)展給腫瘤分子發(fā)病

4、機(jī)理的研究開闊了新的思路。生物信息學(xué)是一門有計算機(jī)技術(shù)、統(tǒng)計學(xué)、數(shù)學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、信息學(xué)、生物物理和化學(xué)交叉學(xué)科。一般意義上,生物信息學(xué)是研究生物信息的采集、處理、儲存、傳播、分析和解釋等各方面的一門學(xué)科,它通過綜合利用生物學(xué)、計算機(jī)科學(xué)和信息技術(shù)來揭示大量而復(fù)雜的生物數(shù)據(jù)所賦予的生物學(xué)奧秘。目前,對生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)的挖掘及生物信息學(xué)分析已成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的研究熱點(diǎn),應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)研究的各個領(lǐng)域。
　　 本研究利用文獻(xiàn)

5、挖掘工具FACTA從PubMed中挖掘出前列腺癌相關(guān)的基因,根據(jù)該基因在文獻(xiàn)的頻率統(tǒng)計并對其進(jìn)行分類及生物信息學(xué)分析,以了解ADPC轉(zhuǎn)變成AIPC后的基因情況,并進(jìn)一步探討AIPC形成的分子機(jī)理,再通過CMap篩選出AIPC潛在的治療藥物,并對部分篩選的藥物對AIPC細(xì)胞的作用進(jìn)行初步的驗(yàn)證。為雄激素非依賴型前列腺癌形成的分子發(fā)病機(jī)制、藥物研發(fā)及治療等更深入的課題提供有意義的探索和依據(jù)。
　　 本研究的內(nèi)容和過程分為二部分

6、>　　 第一部分:前列腺癌相關(guān)基因的篩選及生物信息學(xué)分析。通過文獻(xiàn)挖掘工具挖掘出前列腺痛相關(guān)基因,根據(jù)文獻(xiàn)的摘要和全文對篩選的基因進(jìn)行分類。一共找出242個PCa密切相關(guān)基因,其中AIPC特異表達(dá)基因128個,ADPC特異表達(dá)基因23個,與二者共同表達(dá)91個。再通過利用GATHER、PANTHER、STRING和ToppGene等生物信息學(xué)在線工具對雄激素非依賴型前列腺癌特異表達(dá)基因進(jìn)行GO生物學(xué)過程分析和KEGG通路分析,發(fā)現(xiàn)這些特

7、異表達(dá)基因在細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、凋亡、腫瘤生成、細(xì)胞粘附、細(xì)胞增殖和分化等生物學(xué)過程起著重要作用。同時利用生物信息學(xué)工具Connectivity Map、DrtagBank等生物信息學(xué)在線工具篩選出一些對雄激素非依賴型前列腺癌潛在的治療藥物,其中包括thioridazine(甲硫達(dá)嗪)、novobiocin(新生霉素)。
　　 第二部分:新生霉素對雄激素非依賴型前列腺癌PC-3細(xì)胞的作用的初步探討。本章通過MTT法對前一章篩選出雄激素

8、非依賴型前列腺痛潛在治療藥物新生霉素進(jìn)行了初步驗(yàn)證。證實(shí)了新生霉素對前列腺癌PC-3細(xì)胞的有抑制作用并通過文獻(xiàn)挖掘及生物學(xué)信息學(xué)探討了其可能的作用機(jī)制。
　　 綜上所述,利用文獻(xiàn)挖掘及生物信息學(xué)方法探討了雄激素依賴型前列腺癌轉(zhuǎn)變成雄激素非依賴型前列腺癌的可能的分子機(jī)制及潛在治療藥物的篩選。通過生物信息學(xué)對雄激素非依賴型前列腺癌特異表達(dá)基因的挖掘發(fā)現(xiàn),MMP9、EGFR、MM2、ADM、MIF、IGFBP3、IL2、MET、BAD