帕金森病PARK16、PARK17、PARK18和BST1基因多態(tài)分析及多基因關(guān)聯(lián)分析.pdf

1、帕金森病(Parkinson's Disease，PD)是一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，發(fā)病率僅次于阿爾茲海默氏病。臨床表現(xiàn)主要為靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩和姿勢(shì)步態(tài)異常，病理特征主要是是黑質(zhì)多巴胺(Dopamine，DA)能神經(jīng)元變性缺失和路易小體(Lewy body，LB)的形成。目前PD的病因和發(fā)病機(jī)理仍沒有完全清楚。近年來隨著PD相關(guān)易感基因的發(fā)現(xiàn)，遺傳因素作為一個(gè)重要的發(fā)病因素在PD的發(fā)病機(jī)制中的作用越來越受到重視。目前認(rèn)為

2、PD是遺傳和環(huán)境因素的相互作用導(dǎo)致。流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，只有約5-10％左右的PD患者有家族史，絕大部分的PD患者為散發(fā)患者，且單基因發(fā)病形式非常罕見。最近的研究表明，很多復(fù)雜疾病如高血壓、結(jié)締組織病、癌癥等的研究發(fā)現(xiàn)基因或者多態(tài)位點(diǎn)的相互作用可以導(dǎo)致疾病患病風(fēng)險(xiǎn)增加。很多研究者還提出PD可能具有多基因的發(fā)病形式，基因之間存在相互作用。國內(nèi)外的病例報(bào)告提示在各個(gè)種族人群中散發(fā)性PD基因突變的分布情況，并具有地區(qū)和種族分布的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中國

3、人群的基因突變的攜帶者也有類似報(bào)告，但是結(jié)果并不一致，顯示了基因突變的遺傳異質(zhì)性。
　　 最近的GWAS已經(jīng)證實(shí)MAPT、LRRK2、SNCA、PARK17、PARK18及BST1基因的一些位點(diǎn)改變已經(jīng)普遍被認(rèn)為是散發(fā)性PD的危險(xiǎn)因素;PARK16通過是在亞洲的日本亞群中證實(shí)為PD的危險(xiǎn)因素;GBA基因則是在幾乎所有人群中都證實(shí)為PD的危險(xiǎn)因素。較近的研究發(fā)現(xiàn)一些基因的位點(diǎn)之間存在相互作用。為了明確PD易感因素在中國漢族人群中單

4、獨(dú)作用、協(xié)同作用及累加作用，我們對(duì)這個(gè)人群8個(gè)基因16個(gè)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行了檢測(cè)并進(jìn)行了多基因關(guān)聯(lián)分析。
　　 目的:通過對(duì)中國漢族人群散發(fā)PD患者及對(duì)照組進(jìn)行PARK16基因的rs823156位點(diǎn)、rs11240572位點(diǎn)，PARK17基因的rs11248051位點(diǎn)、rs1564282位點(diǎn)，PARK18基因（HLA基因）的rs3129882位點(diǎn)、rs3117098位點(diǎn)，BST1基因的rs4698412位點(diǎn)、rs11931532位點(diǎn)進(jìn)

5、行基因型分析，結(jié)合前期研究中的GBA基因的L444P位點(diǎn)、MAPT基因的rs242562位點(diǎn)、rs2435207位點(diǎn)，LRRK2基因的G2385R位點(diǎn)、R1628P位點(diǎn)，SNCA基因的Rep1位點(diǎn)、rs11931074位點(diǎn)、rs356156位點(diǎn)的基因型分析結(jié)果，對(duì)位點(diǎn)間相互作用進(jìn)行一個(gè)系統(tǒng)的綜合評(píng)估，致病基因位點(diǎn)之間的做單獨(dú)作用、協(xié)同作用和累積作用的的分析，探討中國漢族人群PD的多基因關(guān)聯(lián)。
　　 方法:1.采用PCR結(jié)合DNA

6、直接測(cè)序法，對(duì)1019例散發(fā)PD及1030例正常對(duì)照進(jìn)行PARK16、PARK17、PARK18(HLA-DR)及BST1進(jìn)行基因型檢測(cè)并進(jìn)行多態(tài)分析;
　　 2.應(yīng)用SPSS13.0和Excel2003統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行相關(guān)數(shù)據(jù)處理及統(tǒng)計(jì)分析，對(duì)有關(guān)聯(lián)的位點(diǎn)做單獨(dú)作用、協(xié)同作用和累積作用的分析，探討PD的多基因關(guān)聯(lián)。
　　 結(jié)果:1.PARK17基因的rs1564282位點(diǎn)、BST1基因的rs4698412位點(diǎn)的等位基因頻率

7、在年齡和性別校正后病例組和對(duì)照組具有顯著性差異(P＜0.05)。
　　 2.PARK16基因的rs823156位點(diǎn)和rs11240572位點(diǎn)、PARK17基因的rs11248051位點(diǎn)、PARK18基因的rs3129882和rs3117098位點(diǎn)、BST1基因的rs11931532位點(diǎn)的等位基因頻率在年齡和性別校正后病例組和對(duì)照組沒有顯著性差異(P＞0.05)。
　　 3.結(jié)合前期研究中GBA基因的L444P位點(diǎn)、LRR

8、K2基因的G2385R位點(diǎn)、SNCA基因的Rep1位點(diǎn)、rs11931074位點(diǎn)的分析結(jié)果，以上述為基礎(chǔ)建立6個(gè)位點(diǎn)之間的多因素回歸分析模型，對(duì)多態(tài)位點(diǎn)進(jìn)行相加、相乘交互作用分析。SNCA基因的Rep1和rs11931074位點(diǎn)、SNCA基因的Rep1和LRRK2基因的G2385R位點(diǎn)、SNCA基因的Rep1和PARK17基因的rs1564282位點(diǎn)、SNCA基因的Rep1和BST1基因的rs4698412位點(diǎn)、SNCA基因的rs119

9、31074和LRRK2基因的G2385R位點(diǎn)、SNCA基因的rs11931074和PARK17基因的rs1564282位點(diǎn)、SNCA基因的rs11931074和BST1基因的rs4698412位點(diǎn)、LRRK2基因的G2385R和PARK17基因的rs1564282位點(diǎn)、LRRK2基因的G2385R和BST1基因的rs4698412位點(diǎn)、PARK17基因的rs1564282和BST1基因的rs4698412位點(diǎn)交互作用后，其發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較其單

10、獨(dú)存在時(shí)增高。
　　 4.GBA基因的L444P位點(diǎn)與其它位點(diǎn)不存在協(xié)同作用。
　　 5.對(duì)16個(gè)位點(diǎn)之間進(jìn)行累積作用分析，結(jié)果顯示分別攜帶有1個(gè)位點(diǎn)、2個(gè)位點(diǎn)、3個(gè)位點(diǎn)和4個(gè)位點(diǎn)時(shí)OR值分別為1.457、1.750、3.494和23.259，提示隨著攜帶位點(diǎn)增多，PD易感性逐漸增高。
　　 結(jié)論:1，PARK17基因的rS1564282位點(diǎn)和BST1基因的rs4698412位點(diǎn)改變可以增加PD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn);