鼻咽癌中p53通路相關(guān)基因表達(dá)譜及其與EZH2表達(dá)的關(guān)系和臨床意義.pdf

1、目的：p53信號通路是一條對胚胎發(fā)育和細(xì)胞生長增殖有重要作用的信號傳導(dǎo)通路,p53基因的突變是腫瘤發(fā)生發(fā)展中最常見的遺傳學(xué)改變。人類50％以上的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)p53基因的突變。在鼻咽癌中p53經(jīng)常過表達(dá),而其基因的突變罕見。有報(bào)道認(rèn)為p53通路的調(diào)節(jié)蛋白mdm2、p53的同源物p63及EB病毒編碼產(chǎn)物可能與p53的功能失活有關(guān)。EZH2(果蠅zeste基因增強(qiáng)子同源物2)是機(jī)體表觀遺傳學(xué)的重要調(diào)控因子,可以介導(dǎo)抑癌基因的甲基化沉默,并參

2、與細(xì)胞增殖,已發(fā)現(xiàn)EZH2的過表達(dá)與多種惡性腫瘤及其預(yù)后相關(guān)。近來有研究表明p53基因?qū)ZH2的表達(dá)有一定的調(diào)控作用。為進(jìn)一步了解在鼻咽癌中p53的功能失活的因?yàn)榧捌銭ZH2表達(dá)的關(guān)系,我們應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測47例鼻咽癌石蠟標(biāo)本中p53、mdm2、p63、Ki67和EZH2的蛋白水平,以慢性鼻咽炎癥組織石蠟標(biāo)本為對照。通過觀察上述因子在鼻咽癌中水平表達(dá),并結(jié)合相關(guān)臨床資料,分析其在鼻咽癌中表達(dá)的特點(diǎn),以及在鼻咽癌的發(fā)病機(jī)制中的作用,

3、為鼻咽癌病因?qū)W及其治療的潛在研究方向提供理論依據(jù)。
　　 方法：⑴選取47例2001年11月至2002年12月間中山市人民醫(yī)院病理確診鼻咽癌石蠟切片標(biāo)本,均為首診取鼻咽組織活檢,經(jīng)HE染色確診為鼻咽未分化癌。其中男性34例,女性13例,平均年齡46.7歲(27～73歲)。根據(jù)2002年UICC分期標(biāo)準(zhǔn),由患者Ct檢查及住院資料確定,臨床分期Ⅰ期0例、Ⅱ期16、Ⅲ期24、Ⅳ期7例(包括4例遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者)。⑵12例慢性鼻咽炎癥石蠟切片

4、標(biāo)本為2005年9月至2006年10月門診病理活檢標(biāo)本,由HE染色確診為慢性鼻咽炎癥。⑶采用免疫組化二步法檢測p53、mdm2、p63、Ki67和EZH2在12例慢性鼻咽炎癥組織和47例鼻咽未分化癌中的表達(dá),結(jié)果用SPSS13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,統(tǒng)計(jì)涉及卡方檢驗(yàn)、t檢驗(yàn),Pearson相關(guān)及Kaplan-Meier法生存率分析(log-rank檢驗(yàn)),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)果：①p5

5、3、mdm2、p63、Ki67及EZH2蛋白在47例鼻咽癌的表達(dá)的陽性率及平均陽性積分分別是：p53(85.1％,41.6％)、mdm2(31.9％,-)、p63(95.7％,47.4％)、Ki67(63.8％,18.8％)及EZH2(100％,72.9％)。p53與p63的表達(dá)呈正相關(guān),而p53與mdm2的表達(dá)無關(guān)。p53、mdm2在鼻咽癌中的表達(dá)與患者的年齡、性別、原發(fā)灶大小(T分期)、淋巴轉(zhuǎn)移、臨床分期均無關(guān)系。EZH2、p63、

6、Ki67的表達(dá)與原發(fā)灶大小(T分期)及臨床分期有關(guān)。②EZH2蛋白在正常鼻咽粘膜中存在表達(dá),在假復(fù)層纖毛柱狀上皮(癌性標(biāo)本和慢性鼻咽炎癥組織的正常上皮)主要表達(dá)于基底細(xì)胞層和上基底細(xì)胞層,陽性細(xì)胞表達(dá)從基底層到棘細(xì)胞層逐漸減少。在鼻咽癌的間質(zhì)組織及鼻咽慢性炎癥組織淋巴小結(jié)生發(fā)中心的部分淋巴細(xì)胞中也呈陽性表達(dá)。EZH2在47例鼻咽癌標(biāo)本高表達(dá)與臨床分期升高和不良預(yù)后相關(guān)。2例癌性標(biāo)本癌旁組織EZH2的陽性表達(dá),可能標(biāo)志著致瘤性轉(zhuǎn)化前的表觀

7、遺傳學(xué)改變。③EZH2與p63、Ki67的表達(dá)呈正相關(guān),三者在鼻咽癌中的陽性細(xì)胞表達(dá)范圍EZH2>p63>Ki67。三者高表達(dá)均可作為不良預(yù)后的指標(biāo)。但統(tǒng)計(jì)分析顯示只有EZH2的不同表達(dá)水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
　　 結(jié)論：⑴本研究在47例鼻咽癌中未發(fā)現(xiàn)p53與mdm2、EZH2蛋白表達(dá)的關(guān)系。p63與p53的表達(dá)呈正相關(guān),p63的過表達(dá)可能與p53功能失活的有關(guān)。⑵EZH2在正常鼻咽上皮細(xì)胞中的表達(dá),可能反映細(xì)胞的增殖性及分化狀