谷氨酸修飾的磁性三氧化二鐵納米顆粒的安全性和藥物代謝動力學研究.pdf

1、以磁性氧化鐵為核心的各種納米顆粒作為惡性腫瘤的靶向治療劑,靶向性高,療效好,可望成為今后腫瘤靶向治療的主要手段之一.本課題組研究發(fā)現(xiàn),谷氨酸修飾的磁性三氧化二鐵納米顆粒(以下稱nano-Fe<,2>O<,3>-Glu)具有理化性質穩(wěn)定、分散度好、磁靶向性能優(yōu)越、初步動物實驗治療效果好等優(yōu)點,但其進入人體后對人體的影響尚未見報道,影響了臨床的安全、合理用藥.本研究由靜脈途徑給予實驗動物nano-Fe<,2>O<,3>-Glu,對其在機體內

2、的安全性及分布情況進行了研究,根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局2002年1月制定的《化學藥品和治療用生物制品研究指導原則》(試行),用急性毒性實驗(單次給藥實驗)、長期毒性實驗(重復給藥實驗)研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu對機體的一般毒性情況;在特殊毒理研究中,采用小鼠骨髓細胞微核實驗、小鼠精子畸形實驗、鼠傷寒沙門氏菌回復突變實驗,從細胞水平和基因水平探討了nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的致突變性.通過藥物代謝動力學實驗,

3、以<'59>Fe為示蹤劑,研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu進入機體后的組織分布及血中濃度的變化情況.通過對nano-Fe<,2>O<,3>-Glu急性毒性、長期毒性研究發(fā)現(xiàn),nano-Fe<,2>O<,3>-Glu靜脈給藥的昆明種小鼠LD<,50>為247.66mg/(kg·bw),參照日本厚生省對醫(yī)藥品的毒性分級,nano-Fe<,2>O<,3>-Glu屬于"普通藥".對SD大鼠連續(xù)14d腹腔注射后,與同性別陰性對照組比較

4、,除各染毒組大鼠的白細胞均數(shù)顯著升高,其中中性粒細胞比例增高外,高劑量組雌鼠的血小板增多(p<0.05).此外,高、中劑量組大鼠的肝/體比下降,高劑量組雌鼠的肺/體比升高,高劑量組大鼠、中劑量組雌鼠丙氨酸氨基轉移酶(ALT)下降,高劑量組雌鼠的肌酐(Crea)顯著升高,但臟/體比及血生化指標的改變仍在正常范圍內.光鏡檢查未見組織病理學改變.為研究nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的致突變性,本文進行了Ames實驗、小鼠骨髓嗜多染紅

5、細胞微核實驗及小鼠精子畸形實驗,實驗結果均為陰性.提示在本實驗條件下,尚未發(fā)現(xiàn)nano-Fe<,2>O<,3>-Glu具有致突變性.為了了解nano-Fe<,2>O<,3>-Glu進入機體后的代謝分布情況,給臨床用藥提供依據(jù),采用了同位素示蹤法,在合成nano-Fe<,2>O<,3>-Glu的同時加入<'59>Fe作為示蹤劑,合成終產物經鑒定為直徑15nm的nano-<'59>Fe-Fe<,2>O<,3>-Glu.以5.12mg/(kg

6、·bw)小鼠尾靜脈給藥,分別于0min、10 min、20min、30min、60min、2h、7h、12h、1d、2d、4d、8d、16d、32d、64d處死,取臟器測量放射性計數(shù)率值.結果表明,nano-Fe<,2>O<,3>-Glu靜脈給藥對哺乳動物毒性較小,未見有致突變性.nano-Fe<,2>O<,3>-Glu在各主要器官中均有分布,其中肝臟、脾臟中分布最多,血液中的分布與肝臟、脾臟中的分布呈消長關系,可以推測肝臟、脾臟為其靶