（25R）-5α-膽甾-2β，3α，26-三醇的設(shè)計合成及其神經(jīng)保護(hù)作用的研究.pdf

1、神經(jīng)甾體是一類天然存在于神經(jīng)組織中具有生理活性的甾體化合物，神經(jīng)活性甾體對神經(jīng)元的損傷、死亡及多種中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有顯著調(diào)節(jié)作用，可作為神經(jīng)保護(hù)劑為預(yù)防和治療缺血性腦血管病、老年性癡呆等提供更有效的途徑。近年來發(fā)現(xiàn)，一些陸生植物和海洋生物中提取的多羥基甾醇也具有顯著的神經(jīng)保護(hù)作用，以這些神經(jīng)活性甾體化合物為先導(dǎo)化合物，合成多羥基甾醇及類似物，研究新型神經(jīng)甾體類保護(hù)劑成為人們十分關(guān)注的新領(lǐng)域。 本論文以價廉的替告皂甙元為起始原料，

2、采用Clemmensen還原法合成路線和雙酮中間體合成路線兩種方法設(shè)計合成多羥基甾醇化合物(25R)-5α-膽甾-2β，3α,26-三醇；利用IR、1HNMR、13CNMR、MS等現(xiàn)代波譜技術(shù)對各中間體及目標(biāo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征；該化合物對低鉀誘導(dǎo)的小腦顆粒神經(jīng)元凋亡具有顯著的保護(hù)作用，有望成為新型的保護(hù)作用強(qiáng)、選擇性好、副作用小的神經(jīng)保護(hù)劑。 研究內(nèi)容主要包括以下4部分： (1)Clemmensen還原法合成路線：以價廉

3、的替告皂甙元為原料，首先用TsCl保護(hù)其C3β-羥基，然后與弱堿LiBr/Li2CO3發(fā)生消去反應(yīng)生成C2,C3-雙鍵，再用Clemmensen還原打開螺環(huán)得到C-17側(cè)鏈；TBDMSCl選擇性保護(hù)C26-羥基，MsCl磺酰酯化C16β-羥基，然后用LiAlH4還原C16β-甲磺酰酯；最后用mCPBA氧化，高氯酸開環(huán)，同時C26脫保護(hù)得到目標(biāo)化合物(25R)-5α-膽甾-2β,3α,26-三醇。經(jīng)八步反應(yīng)的總收率為20.5％。

4、(2)雙酮中間體合成路線：以替告皂甙元為原料，用TsCl保護(hù)其C3β-羥基，然后用DMDO氧化16位碳，之后在醋酐和醋酸中還原開環(huán)得到C16,C22.雙酮中間體；經(jīng)過消去反應(yīng)，mCPBA氧化，酸性開環(huán)得到C2β，C3α-二羥基;乙?；Ｗo(hù)C2,C3位羥基，用HSCH2CH2SH與C16-羰基反應(yīng)生成縮硫酮，再在蘭尼鎳(Raney-Ni)催化下氫解，從而把C16-羰基間接還原成亞甲基。用同樣方法還原C22-羰基，產(chǎn)物復(fù)雜，未能得到目標(biāo)化合