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文檔簡介
1、研究目的:以抗前列腺癌類藥物-LHRH拮抗劑為研究對象,探索不同酸堿性基團(tuán)的引入與其活性及組胺釋放副作用之間的關(guān)系及規(guī)律,為開發(fā)高效低毒的新型LHRH拮抗劑打下基礎(chǔ)。 根據(jù)LHRH拮抗劑的組胺釋放研究進(jìn)展,以及多肽類組胺釋放劑多具有一個或多個堿性氨基酸的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),提出假設(shè),在IMRH拮抗劑的某些敏感位點(diǎn)引入酸性基團(tuán),有可能在保持其高活性的同時,降低其組胺釋放副作用。 選擇實(shí)驗(yàn)室前期工作中活性及代謝穩(wěn)定性較好的LHRH拮抗
2、劑類似物作為模型化合物,在其活性及組胺釋放敏感位點(diǎn)6位和8位引入酸堿性不同的氨基酸,設(shè)計(jì)并合成了21個十肽化合物,并進(jìn)行了大鼠體內(nèi)抑制睪酮生物活性初篩實(shí)驗(yàn)。其中有9個類似物抑制睪酮作用時間達(dá)到了24小時以上,均明顯強(qiáng)于陽性對照LXT-300的8小時有效時間。另外在此基礎(chǔ)上,篩選了17個類似物通過大鼠體外腹膜肥大細(xì)胞進(jìn)行了組胺釋放作用檢測。有5個化合物在保持長效抑制睪酮釋放活性的同時,組胺釋放副作用與LXT-300相比有不同程度的降低。其
3、中LK-LF024抑制睪酮釋放作用時間比LXT-300延長了3倍,而組胺釋放約是其1/9。 由實(shí)驗(yàn)結(jié)果本文得到以下初步結(jié)論: 1、生物活性方面:從本實(shí)驗(yàn)的研究范圍來看,6位為D-Pro和D-Amp取代的序列活性較好;8位為異丙基賴氨酸(ILys)的系列十肽化合物,其抑制睪酮活性均能達(dá)到24小時以上;LHRH拮抗劑6位的酸堿性對抑制睪酮活性的影響可能不大;對于本文所涉及的類似物而言,如把8位堿性氨基酸替換為中性或酸性氨基酸
4、,抑制睪酮生物活性明顯降低。 2、組胺釋放作用方面:在本文實(shí)驗(yàn)條件及涉及化合物范圍內(nèi)來看,保持化合物8位的堿性,6位替換為酸性的Glu,與6位替換為中性的Pro、Asn或堿性的Amp相比,組胺釋放副作用有一定程度的降低;從本文所涉及的類似物來看,降低6位氨基酸堿性j的同時,增加6位分子柔韌性,可能對降低LHRH類似物的組胺釋放具有一定的作用;當(dāng)8位替換為本文所涉及的中性或酸性氨基酸時,能顯著降低組胺釋放作用,但是活性也隨之消失,
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