吲達帕胺對輕中度原發(fā)性高血壓病人代謝的影響.pdf

1、隨著循證醫(yī)學發(fā)展，噻嗪類利尿劑自1977年JNCI提出以利尿劑為第一線治療的階梯治療方案至今已有40余年，但同時循證醫(yī)學提出，大劑量使用噻嗪類利尿劑對糖脂代謝有不利影響。2003年JNCⅦ提出小劑量利尿劑為首選降壓用藥。具有降壓有效且安全價廉等優(yōu)點，長期以來廣泛使用，又證實了能使中風及心臟病事件發(fā)生率明顯下降。就目前的發(fā)展看小劑量噻嗪類利尿劑除了有高尿酸血癥禁用及低血鉀者慎用以外，對糖耐量異常及胰島素敏感性減退也無明顯的不良反應?！癗E

2、STON”試驗進一步用類噻嗪類利尿劑緩釋吲達帕胺治療糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)病人可減少微量白蛋白尿。吲噠帕胺是二氫吲哚類利尿劑，屬新一代類噻嗪類利尿降壓藥，由于價廉對糖脂代謝影響較小，做為一線基礎降壓治療，目前廣泛應用于臨床。 目的： （1）驗證吲噠帕胺對輕中度高血壓病人的糖脂代謝有無不良反應以及對尿微量白蛋白的影響。 （2）分析吲達帕胺臨床不良反應及吲達帕胺導致低血鉀的易發(fā)因素。

3、 （3）探討低血鉀與胰島素敏感性之間關聯(lián)性及低血鉀致胰島素抵抗的可能機制。 方法： 入選2006年8月-2007年8月門診輕中度原發(fā)性高血壓患者，共137例，其中男性89例，女性48例，年齡（53. 4±10. 7）歲，平均53歲，隨訪6月,平均182天。同時，除外有肝腎功能異常及血脂、血糖異常者。137例入選患者停服原有降壓藥，經過2周洗脫期后，隨機分成兩組。其中吲達帕胺片組(73例)，服用吲達帕胺片(商品名壽比

4、山，天津市力生制藥廠生產)2．5 mg／d；尼群地平組(64例)，服用尼群地平10 mg/每日二至三次，作為對照組。治療四周后根據血壓情況，可加用可樂定聯(lián)合控制血壓。治療期間生活方式不變。所有入選者記錄一般臨床資料，檢測以下各項生化指標：（1）尿微量白蛋白/尿肌酐比值（2)口服葡萄糖耐量試驗（oral glucose tolerance test，OGTT）+同步胰島素釋放（insulin secretion test，InRT）（3）

5、血脂全套（4）腎功能（5）血電解質。應用SPSS for Windows 13.0統(tǒng)計分析軟件對所得數(shù)據進行統(tǒng)計分析。數(shù)據以平均數(shù)?標準差表示（Xˉ±SD）。血糖以及胰島素曲線下面積(area under curve，AUC)，計算方法：AUC=1/4×空腹值+1/2×0.5h值+3/4×1h值+2h值。不同時間點的組內計量因素分析采用配對樣本T檢驗，兩組間單因素計量資料分析用獨立樣本T檢驗，兩因素間相關分析采用Bivariate雙變量

6、相關分析。P<0.05認為具有統(tǒng)計學意義，P<0.01認為具有顯著統(tǒng)計學意義。 結果： 1．吲達帕胺對血壓的影響：2006年8月--2007年8月，吲達帕胺組用藥6月后收縮壓治療前142.67±11.67mmHg降至治療后129.15±9.94 mmHg,治療前后有顯著統(tǒng)計學差異（P<0．01），舒張壓從治療前88.03±8.06 mmHg降至治療后 77.71±7.01 mmHg，治療后較治療前有顯著統(tǒng)計學差異（P<0

7、．01），用藥6月后血壓達標率為96％。與尼群地平組降壓療效無統(tǒng)計學差異(P>0. 05)。 2．吲達帕胺對電解質及糖脂代謝的影響 （1）血鉀：吲達帕胺組用藥6月后血鉀從用藥前4.12±0.30 mmol/L降至用藥后3.73±0.29 mmol/L，用藥前后有顯著統(tǒng)計學差異（P<0．01），出現(xiàn)新發(fā)低鉀血癥患者11人(11/73，占15.1％)，7人3.4 mmol/L，2人3.3 mmol/L，2人 3.2 mmol/

8、L。尼群地平組用藥 3月、6月后無新發(fā)低血鉀患者，血鉀較用藥前也無明顯變化(P>0.05)。服藥后吲達帕胺組較尼群地平組血鉀顯著下降（3月后：3.82±0.32 mmol/l vs 4.19±0.40 mmol/l，P<0.01；6月后：3.73±0.29mmol/l vs 4.25±0.42mmol/l，P<0.01）。 （2）血尿酸：吲達帕胺組患者用藥6月后出現(xiàn)12人(12/73，占16.4％)其中女性4人，男性8人，較用藥前

9、血尿酸發(fā)生顯著變化，從用藥前334.73±56.40umol/L升至用藥后393.07±62.19umol/L（P<0.01），有顯著統(tǒng)計學意義。尼群地平組用藥3月、6月后無新發(fā)高尿酸血癥患者，血尿酸較用藥前無明顯變化(P>0.05)。吲達帕胺組較尼群地平組血尿酸顯著升高（3月后：389.20±75.8umol/l vs 343.29±72.76umol/l，P<0.01；6月后：393.07±62.19umol/l vs 341.41

10、±65.5 umol/l，P<0.01）。 （3）尿微量白蛋白比肌酐：吲達帕胺組服藥3月尿微量白蛋白比肌酐（Albumin microballoons/Creatinine，MA/Cr）值無明顯變化(P>0.05)；服藥6月時出現(xiàn)下降，從用藥前1.59±1.86降至用藥后1.36±0.72 ，且有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。尼群地平組組服藥3月、6月后尿MA/Cr值無明顯變化(P>0.05)。吲達帕胺組患者服藥6月時MA/Cr較尼

11、群地平組下降（1.36±0.72 vs 1.61±0.60，P<0.05）。 （4）吲達帕胺組服藥前后（3月、6月）比較，血脂、肝功能、血糖、胰島素水平、Cederholm胰島素敏感指數(shù)（Sensitivity Index Cederholm，ISIced）及HOMA胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-insulin resistance index，HOMA-IR）無明顯變化(P>0.05)；尼群地平組用藥前后（3月、6月）比較，血脂、肝

12、功能、血糖、胰島素水平、胰島素敏感指數(shù)及胰島素抵抗指數(shù)也無明顯變化(P>0.05)。 3．吲達帕胺不良反應及低血鉀易發(fā)因素的分析 （1）不良反應：服用吲達帕胺受試者中，部分患者出現(xiàn)低血鉀（11/73，15.1％）、血尿酸升高(12/73，16.4％)、血糖異常(8/73，10.9％)及腹痛（1/73，3.12％）等不良反應，但未出現(xiàn)新發(fā)糖尿病患者，血糖異?；颊咧?，空腹血糖受損1人，糖耐量受損2人，糖調節(jié)異常5人；其他如過敏

13、反應、低鈉性腦病、斜頸等未見。 （2）年齡與低血鉀：吲達帕胺組中，11例出現(xiàn)低鉀血癥者的平均年齡為(67.45±3.36)歲，年齡全部在60歲及以上；62例未出現(xiàn)低鉀血癥者的平均年齡為(53.08±8.98)歲。低血鉀患者中年齡在60歲及以上者共計10例，約占10％。低血鉀組較血鉀正常組，兩組年齡有顯著統(tǒng)計學差異(P<0.01)。進一步行相關分析發(fā)現(xiàn)，吲達帕胺組患者服藥6月時血鉀值與患者年齡呈負相關，即年齡越大則發(fā)生低血鉀的可能性

14、越大，有統(tǒng)計學意義（r=-0.238，P<0.05）。 （3）血糖與低血鉀：低鉀血癥的患者中合并血糖異常者共計7例，占血糖異?？側藬?shù)的87.5％；62例未出現(xiàn)低鉀血癥的患者中合并血糖異?；颊吖灿?例，占2.5％； 低血鉀組空腹血糖水平（6.10±0.54mmol/l vs 4.90±0.93 mmol/l，P< 0.05）、餐后2h血糖水平（8.11±0.66mmol/l vs6.90±0.32mmol/l，P< 0.05

15、）和血糖AUC（33.40±1.33mmol/l vs19.05±1.54mmol/l，P< 0.01）均高于正常血鉀組。 進一步行相關分析發(fā)現(xiàn)，服藥6月后吲達帕胺組血鉀水平與空腹血糖呈負相關,有統(tǒng)計學意義（r=-0.212，P<0.05）；與血糖AUC呈負相關，有統(tǒng)計學意義（r=-0.245，P<0.05）。 （4）胰島素與低血鉀：低血鉀組空腹胰島素水平（12.02±2.31um/l vs 21.0±2.41um/l，P

16、<0.05）和胰島素敏感指數(shù)（27.65±2.56 vs 47.2±4.51，P<0.01）均低于正常血鉀組，而低血鉀組胰島素抵抗指數(shù)（3.31±0.11 vs 2.39±0.25）則高于正常血鉀組（P< 0.05）。 進一步行相關分析發(fā)現(xiàn)，服用吲達帕胺6月后，患者血鉀值與空腹胰島素分泌呈正相關，有顯著統(tǒng)計學意義（r=0.312，P<0.01）；與胰島素敏感指數(shù)呈正相關，有顯著統(tǒng)計學意義（r=0.412，P< 0.01）；而前者

17、與胰島素抵抗指數(shù)呈負相關，有統(tǒng)計學意義（r=-0.122，P< 0.05）。 結論： ①在無代謝異常的輕中度原發(fā)性高血壓患者中,吲達帕胺(2.5 mg/d)服用6月后對尿MA/Cr有明顯改善。但可致血鉀降低，血尿酸升高等不良反應。 ②在無代謝異常的輕中度原發(fā)性高血壓患者中，吲達帕胺(2.5 mg/d)致低血鉀可能與老年、合并血糖異常及合并胰島素敏感性下降有關。 ③低血鉀可通過激活腎素-血管緊張素系統(tǒng)，影響