施藥方式和病理生理參數(shù)對(duì)實(shí)體腫瘤中藥物影響的生物力學(xué)模擬研究.pdf

1、在我國(guó)和許多西方國(guó)家，腫瘤，特別是惡性腫瘤已成為危害人類(lèi)生命健康的重大疾病之一。由于實(shí)體腫瘤復(fù)雜的毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和組織特性形成的生理屏障，實(shí)體腫瘤治療的各種藥物難以到達(dá)腫瘤細(xì)胞區(qū)域從而有效地殺死腫瘤細(xì)胞。因此，研究施藥方式及藥物在腫瘤中的輸運(yùn)規(guī)律，為腫瘤治療提供理論指導(dǎo)是十分必要的。本文工作是國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目“腫瘤血液動(dòng)力學(xué)和藥物傳遞(10372026)”的一部分，從生物力學(xué)角度研究施藥方式和病理生理參數(shù)對(duì)實(shí)體腫瘤中藥物影響。

2、 本文在宏觀的尺度上建立了三個(gè)模型——一維球?qū)ΨQ(chēng)模型、二維藥物輸運(yùn)模型以及二維腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)與藥物輸運(yùn)耦合的模型，分析實(shí)體腫瘤中藥物輸運(yùn)并對(duì)不同治療效果進(jìn)行探討。 1．采用一維球形模型研究腫瘤的一些病理生理參數(shù)對(duì)藥物輸運(yùn)的影響，探討藥物的注射方式，對(duì)構(gòu)造合理優(yōu)化的施藥策略提供數(shù)值模擬的依據(jù)。設(shè)腫瘤中毛細(xì)血管網(wǎng)成球?qū)ΨQ(chēng)分布，腫瘤中單位體積的毛細(xì)血管面積為半徑的函數(shù)。藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入腫瘤間質(zhì)，在腫瘤間質(zhì)中的輸運(yùn)滿(mǎn)足擴(kuò)散方程。

3、腫瘤外部正常組織富含血管和淋巴，藥物能被淋巴管吸收，藥物輸運(yùn)采用改進(jìn)的藥代動(dòng)力學(xué)模型。 2．在根據(jù)腫瘤血管分布特性，以及生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)數(shù)值生成的二維血管網(wǎng)中，研究腫瘤的病理生理參數(shù)對(duì)腫瘤中藥物濃度分布的影響，并對(duì)不同的施藥策略進(jìn)行探討。模型進(jìn)一步考慮了腫瘤間質(zhì)生理液的流動(dòng)、間質(zhì)中藥物被抗原結(jié)合以及藥物的代謝等因素對(duì)自由抗體藥物濃度的影響。 3．在一維球?qū)ΨQ(chēng)模型以及二維腫瘤血管網(wǎng)模型的基礎(chǔ)上，考慮腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和藥物治療耦合。

4、同樣采用根據(jù)腫瘤結(jié)構(gòu)特征數(shù)值生成的二維平面血管網(wǎng)，研究了(1)藥物進(jìn)入腫瘤的同時(shí)，腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)繁殖；(2)腫瘤內(nèi)部微環(huán)境變化對(duì)藥物療效的影響。如腫瘤內(nèi)部單位體積毛細(xì)血管面積的變化導(dǎo)致進(jìn)入腫瘤間質(zhì)中的藥物劑量和分布的變化、腫瘤微環(huán)境的pH值對(duì)腫瘤細(xì)胞藥物敏感性的影響、腫瘤間質(zhì)中的營(yíng)養(yǎng)液引起的腫瘤細(xì)胞增殖休眠等。 結(jié)果表明(1)由于腫瘤問(wèn)質(zhì)高壓且內(nèi)部低壓強(qiáng)梯度，可以忽略生理流體的對(duì)流效應(yīng)對(duì)藥物傳遞的影響；(2)改變一些生理病理參數(shù)能

5、夠改善腫瘤內(nèi)部的藥物濃度分布。如增大腫瘤間質(zhì)中毛細(xì)血管對(duì)藥物的通透性，提高藥物在腫瘤間質(zhì)的擴(kuò)散系數(shù)，以及降低藥物和腫瘤間質(zhì)抗原的親和性等；(3)藥物治療時(shí)，可根據(jù)腫瘤細(xì)胞的具體特性，以及藥物施加方式對(duì)腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的不同作用來(lái)組合設(shè)計(jì)相應(yīng)的優(yōu)化施藥方案。如維持血漿中藥物濃度較為平穩(wěn)的注射方式，能夠持續(xù)抑制腫瘤細(xì)胞增殖；而使血漿在較短時(shí)間內(nèi)獲得較高濃度的注射方式，只能在濃度較高的時(shí)段對(duì)腫瘤細(xì)胞有效地抑制和殺傷。 本文工作特色1．迄今

6、為止，腫瘤藥物輸運(yùn)的數(shù)值研究均應(yīng)用集中參數(shù)模型，或人為設(shè)計(jì)的單血管、多血管模型。本工作應(yīng)用根據(jù)腫瘤生理結(jié)構(gòu)特點(diǎn)生成的微血管網(wǎng)模型，結(jié)合血液動(dòng)力學(xué)研究腫瘤藥物的輸運(yùn)，尚屬首次，未見(jiàn)報(bào)道。 2．提出了“對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷有效的最小藥物濃度(MEC)水平以上的時(shí)間曲線下面積--AUC”這一概念，以此來(lái)衡量藥物的療效。 3．綜合性研究了多因素對(duì)腫瘤藥物輸運(yùn)的影響，以及腫瘤生長(zhǎng)-藥物輸運(yùn)。 4．R．K．Jain(世界著名腫瘤研