胃腸間質(zhì)瘤的病理分析、外科治療和預(yù)后.pdf

1、背景胃腸間質(zhì)瘤(gastrointestinalstromaltumors，GIST)是胃腸道最常見的間葉來(lái)源腫瘤。半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，GIST的概念經(jīng)歷了3個(gè)階段的變遷，即GIST等于平滑肌腫瘤、GIST包含平滑肌腫瘤和GIST不是肌源性腫瘤。運(yùn)用分子生物學(xué)方法，結(jié)合超微結(jié)構(gòu)，GIST已經(jīng)明確與胃腸平滑肌腫瘤得到區(qū)分，近幾年更由于研究的深入，初步了解了其生物學(xué)行為、臨床特點(diǎn)、治療和預(yù)后，但對(duì)胃腸間質(zhì)瘤的起源、發(fā)病機(jī)制、鑒別診斷和綜合治療等問

2、題仍存在爭(zhēng)議。我院在上世紀(jì)90年代末期開始有GIST的診斷名稱，并逐步對(duì)胃腸道間葉來(lái)源腫瘤采取CD117的免疫組化檢測(cè)，明顯提高了GIST的檢出率；但對(duì)此前診斷為平滑肌瘤/平滑肌肉瘤的患者中包含GIST的比例缺乏了解；而且國(guó)內(nèi)多數(shù)回顧性研究對(duì)GIST診斷和納人標(biāo)準(zhǔn)參差，病例數(shù)較少，隨訪時(shí)間較短，對(duì)GIST的外科治療及預(yù)后尚缺乏全面的了解。 目的通過(guò)復(fù)檢、篩選中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院12年來(lái)胃腸間質(zhì)瘤的病例，探討胃腸道間質(zhì)瘤的病理特點(diǎn)

3、，外科治療的效果和影響預(yù)后的因素，指導(dǎo)臨床治療。 方法1.病例選取。分兩步選取病例，第一部分：通過(guò)電腦病案數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院1993年1月～2003年6月胃腸道平滑肌瘤或平滑肌肉瘤的病例，從病理科獲得所選取病例的全部HE染色病理切片，選形態(tài)典型組織切片，記錄50個(gè)高倍鏡(HPF,×400)下所見核分裂象，同時(shí)選取相應(yīng)切片號(hào)的對(duì)應(yīng)石蠟塊。第二部分：檢索中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院2000年1月～2005年7月胃腸間質(zhì)瘤(GIS

4、T)的確診病例，獲得病理切片，按上述方法記錄核分裂象。 2.重新行免疫組化檢測(cè)。對(duì)第一部分病例的組織重新進(jìn)行免疫組化檢測(cè)。檢測(cè)方法、步驟和試劑選擇均按照中山大學(xué)病理教研室對(duì)GIST的免疫組化檢測(cè)流程進(jìn)行。采用Envision二步法。分別檢測(cè)酪氨酸激酶受體CD117，造血干細(xì)胞抗原CD34，平滑肌肌動(dòng)蛋白Actin，結(jié)蛋白Desmin和可溶性酸性蛋白S-100。免疫組化具體步驟為：石蠟白片脫蠟至水、檸檬酸緩沖液微波抗原修復(fù)、阻斷內(nèi)

5、源性過(guò)氧化物酶活性、加一抗、加二抗，DAB顯色、復(fù)染、分化、返藍(lán)、脫水、透明、封固。以CD117陽(yáng)性且無(wú)S-100、Actin、Desmin彌漫陽(yáng)性病例診斷為胃腸間質(zhì)瘤，通過(guò)光鏡觀察并記錄陽(yáng)性切片，拍攝有自身陰性對(duì)照的陽(yáng)性腫瘤病理切片圖像。 3.隨訪和數(shù)據(jù)分析。通過(guò)發(fā)隨訪信和電話方式對(duì)診斷為GIST的病例進(jìn)行隨訪，分存活(刪失)、帶瘤生存(刪失)、死亡三類；建立胃腸間質(zhì)瘤資料庫(kù)，項(xiàng)目包括：序號(hào)、結(jié)局、生存時(shí)間、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間、姓名

6、、性別、年齡、腫瘤部位、臨床表現(xiàn)、首診轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、腫瘤最大直徑、光鏡下形態(tài)、核分裂、是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移及部位和是否應(yīng)用格列衛(wèi)等。統(tǒng)計(jì)分析用SPSS12.0軟件處理，計(jì)數(shù)資料(率)之間比較用卡方檢驗(yàn)，計(jì)量資料用t檢驗(yàn)；生存分析用壽命表法、Kaplan-meier法中的LogRank檢驗(yàn)，以及Cox回歸法。所有分析均以P＜0.05為有顯著性差異。 結(jié)果一、臨床特征本組共135例最終確診為GIST。其中，男性48.1％(65/135)，

7、女性51.9％(70/135)，發(fā)病年齡4歲～86歲，平均年齡52.9歲。首發(fā)癥狀為嘔血、黑便等消化道出血的占40％(54/135)，上腹不適或腹脹腹痛的占30.4％(41/135)，腹部包塊的占12.6％(17/135)，腸梗阻占3.7％(5/135)，胃腸穿孔的占0.7％(1/135)，無(wú)癥狀因體檢發(fā)現(xiàn)的占12.6％(17/135)。腫瘤發(fā)生部位：胃53.3％(72/135)，小腸37.0％(50/135)，直腸5.2％(7/135

8、)，腹膜后或腸系膜3％(4/135)，食管1.5％(2/135)；同時(shí)并發(fā)胃癌2例，結(jié)腸癌1例，直腸癌1例，另有一例患者胃GIST術(shù)后6年發(fā)生胰頭癌。瘤體直徑1-35cm不等，平均7.5cm。 二、病理共有78例既往診斷為平滑肌肉瘤或平滑肌瘤的病例完成最終免疫組化檢測(cè)，結(jié)合HE染色光鏡形態(tài)以及CD117陽(yáng)性的結(jié)果，診斷胃腸間質(zhì)瘤(GIST)64例；大體形態(tài)，腫瘤位于胃腸粘膜下層、漿膜下層或肌壁間；鏡下表現(xiàn)為三種細(xì)胞形態(tài)：梭型細(xì)胞

9、為主型、類上皮細(xì)胞為主型和梭型細(xì)胞、類上皮細(xì)胞混合細(xì)胞型。比例分別為：90.6％(58/64)、3.1％(2/64)、6.2％(4/64)。免疫組化CD117陽(yáng)性率為82.1％(64/78)。根據(jù)免疫組化結(jié)果，結(jié)合HE染色光鏡的細(xì)胞形態(tài)，64例CD117陽(yáng)性的病例均診斷為GIST，則CD34陽(yáng)性率82.8％(53/64)：Actin陽(yáng)性率28.1％(18/64)；S-100陽(yáng)性率6.3％(4/64)：Desmin陽(yáng)性率3.1％(2/64

10、)。 三、外科治療135例患者均接受了手術(shù)治療，130例為完全切除，5例姑息切除，完全切除率96.3％(130/135)。其中15例術(shù)前或術(shù)中已發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移，肝轉(zhuǎn)移5例，腸系膜或腹膜轉(zhuǎn)移8例，同時(shí)有肝轉(zhuǎn)移和腸系膜轉(zhuǎn)移1例，肺轉(zhuǎn)移1例；首診轉(zhuǎn)移率11.1％(15/135)。完全切除均以整塊切除為準(zhǔn)，胃腫瘤從楔形切除、部分切除、全胃切除至聯(lián)合臟器切除；十二指腸以局部切除或胰十二指腸切除；空回腸以部分切除，直腸以部分切除、低位前切除腹會(huì)陰

11、聯(lián)合切除至全盆清掃術(shù)。 所有完全切除的病例切緣均未見腫瘤細(xì)胞；11例行淋巴結(jié)活檢或清掃，獲檢淋巴結(jié)50枚以上，無(wú)一例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。 四、隨訪結(jié)果及生存分析隨訪至2006年3月，隨訪率為77.8％(105/135)，死于GIST17例，2例死于其他疾病。103例患者的1年、3年和5年總體生存率分別為：96.0％、87.6％和79.7％；無(wú)病生存率為86.2％、74.4％和70.1％。完全切除101例，姑息切除2例，其中1例死

12、亡，生存率有顯著性差異(LogRank，P=0.020)。 隨訪獲得的103例完全切除的患者，剔除2例因其他疾病死亡的患者，術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移23例，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率22.7％(23/101)，平均18.5月，以局部復(fù)發(fā)和腹膜、肝轉(zhuǎn)移為主；23例患者再次手術(shù)10例，完全切除6例，姑息切除4例，再次切除率26.4％。即使再次完全切除，5例仍舊發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。105例隨訪患者中，首診轉(zhuǎn)移12例，仍可完全切除的10例，術(shù)后8例復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率80％

13、。所有術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，1年、3年、5年生存率分別為65.2％、32.6％和32.6％，中位生存期20.4月；而其中5例服用格列衛(wèi)的患者至今均帶瘤生存，最長(zhǎng)距復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移時(shí)間60個(gè)月；18例無(wú)服用格列衛(wèi)者1年、3年、5年生存率分別為55.6％、13.9％和13.9％，發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移后，中位生存期只有14.4月。除外1例食管GIST和2例腹膜后GIST，不同部位GIST的5年生存率分別為： 胃82.9％(55例)，十二指腸64.6％(

14、11例)，空回腸72.7％(27例)，直腸100.0％(7例)，總體差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRank，P=0.15)。 完全切除的101例GIST患者中，單因素分析示術(shù)后總體生存率與首診轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、核分裂和術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P＜0.01)。多因素回歸分析(Cox回歸前進(jìn)法)中，術(shù)后總體生存率僅與術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.064)。但在完全切除術(shù)后，無(wú)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的無(wú)病生存率的多因素回歸分析中(Cox回歸

15、前進(jìn)法)，發(fā)現(xiàn)無(wú)病生存率與首診已有轉(zhuǎn)移和核分裂數(shù)有關(guān)(P＜0.01)，說(shuō)明首診已有轉(zhuǎn)移和核分裂數(shù)是影響術(shù)后發(fā)生復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；并且核分裂數(shù)大于10/50HPF的無(wú)病生存率較核分裂數(shù)少于5/50HPF的顯著減低(P＜0.01)。 依照腫瘤長(zhǎng)徑和核分裂數(shù)分成4級(jí)，分別是極低度惡性潛能、低度惡性潛能、中度惡性潛能和高度惡性潛能。單因素Kaplan-meier分析顯示，惡性潛能不同的GIST總體生存率差異顯著(LogRank，P

16、＜0.01)，高度惡性潛能組只有53％(P＜0.01)，其余三組均超過(guò)90％。高度惡性潛能的GIST預(yù)后明顯較差。但同時(shí)發(fā)現(xiàn)3例腫瘤直徑均小于4cm，核分裂數(shù)為2～5/50HPF(低度惡性危險(xiǎn)度)的患者出現(xiàn)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中一例死亡。 結(jié)論1.既往胃腸道平滑肌腫瘤大部分應(yīng)糾正診斷為GIST，確診主要依靠組織學(xué)形態(tài)及免疫組化檢測(cè)，CD117是診斷的重要指標(biāo) 2.GIST以外科治療為主，完全切除很重要3.首診轉(zhuǎn)移和核分裂數(shù)是