與老年性癡呆相關(guān)基因TREM2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控研究.pdf

1、廈門大學(xué)學(xué)位論文原創(chuàng)性聲明本人呈交的學(xué)位論文是本人在導(dǎo)師指導(dǎo)下，獨(dú)立完成的研究成果。本人在論文寫作中參考其他個(gè)人或集體己經(jīng)發(fā)表的研究成果，均在文中以適當(dāng)方式明確標(biāo)明，并符合法律規(guī)范和《廈門大學(xué)研究生學(xué)術(shù)活動(dòng)規(guī)范(試行)》o，另外，該學(xué)位論文為(宕聾鎊幫曹幣％斫)課題(組)的研究成果，獲得(樹岔f5勺)課題(組)經(jīng)費(fèi)或?qū)嶒?yàn)室的資助，在(幫拿乙『；『1’實(shí)驗(yàn)室完成。(請(qǐng)?jiān)谝陨侠ㄌ?hào)內(nèi)填寫課題或課題組負(fù)責(zé)人或?qū)嶒?yàn)室名稱，未有此項(xiàng)聲明內(nèi)容的，可以

2、不作特別聲明。)聲明人(簽名)：芻驂苗，!c2，H年y肌◇日摘要摘要作為衰老過程中一個(gè)重要的特點(diǎn)，神經(jīng)炎癥與多種神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)，特別是老年癡呆癥(Alzheimer’SDisease，AD)。TREM2(Triggeringreceptorexpressedonmyeloidcells21是最近通過全基因組關(guān)聯(lián)研究(Genome—WideAssociationStudies，GwAS)鑒定出的AD風(fēng)險(xiǎn)基因。研究表明：TREM2在

3、腦內(nèi)主要參與小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)凋亡神經(jīng)元等的內(nèi)吞作用，同時(shí)抑制腦內(nèi)炎癥反應(yīng)的擴(kuò)大。大量的人群基因測(cè)序顯示TREM2基因突變與多種神經(jīng)退行性疾病存在相關(guān)性，提示可能是TREM2功能異常導(dǎo)致腦內(nèi)炎癥穩(wěn)態(tài)失調(diào)，進(jìn)而引起神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生。而TREM2的轉(zhuǎn)錄調(diào)控異常極有可能參與這些神經(jīng)炎癥密切相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病的發(fā)生與發(fā)展中。本研究主要側(cè)重于TREM2基因轉(zhuǎn)錄水平調(diào)控研究，我們發(fā)現(xiàn)：細(xì)菌脂多糖(Lipopolysaccharides，LPS)和p

4、淀粉樣蛋白(D—amyloid，Ap)刺激均可以導(dǎo)致TREM2的mRNA水平顯著下降；而NFrB的抑制劑處理則可以逆轉(zhuǎn)LPS處理引起的TREM2表達(dá)的下調(diào)。我們通過序列分析、點(diǎn)突變以及熒光素酶活性分析鑒定了該基因轉(zhuǎn)錄活性所必需的最小啟動(dòng)子區(qū)以及位于TREM2啟動(dòng)子區(qū)上的NFKB結(jié)合位點(diǎn)。此外，我們進(jìn)行了針對(duì)TREM2靶基因的小分子化合物的篩選工作，為接下來在AD小鼠模型上驗(yàn)證藥物的作用打下了基礎(chǔ)。最后，我們對(duì)腦組織中TREM2的細(xì)胞特異