羥苯磺酸鈣對(duì)慢性腎功能衰竭的治療及機(jī)制研究.pdf

1、慢性腎功能衰竭(chronicrenalfailure，CRF)是各種病因引起腎臟功能損害和進(jìn)行性惡化的結(jié)果，是腎臟疾病的終末期表現(xiàn)。據(jù)1998年的統(tǒng)計(jì)資料顯示，全世界尿毒癥的年發(fā)病率為100/100萬～130/100萬，并且有逐年增多的趨勢(shì)。由于惡化的腎功能難以逆轉(zhuǎn)，患者往往最后仍需要依靠透析或者腎臟移植來維持生命，昂貴的費(fèi)用常給病人及社會(huì)帶來沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。因此尋找早期防治CRF的藥物有著重要的意義。 以往的研究發(fā)現(xiàn)，血液流

2、變學(xué)的異常對(duì)于腎功能具有明顯的損傷作用。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，血液流變學(xué)的主要指標(biāo)—血粘度與血漿纖維蛋白原濃度的異常與腎功能惡化的程度明顯相關(guān)，隨著上述指標(biāo)的改善，腎功能也能看到相應(yīng)的好轉(zhuǎn)。盡管目前該因素的具體機(jī)制尚不明確，但是其致病作用已得到重視。 腎小球硬化是CRF的主要病理學(xué)改變。在腎小球硬化的發(fā)生發(fā)展中，包括血小板活化因子、血小板源生長因子、胰島素樣生長因子、結(jié)締組織生長因子等多種細(xì)胞因子起著重要的作用，其中轉(zhuǎn)化生長因子β1

3、(transforminggrowthfactorβ1，TGF-β1)起著核心的作用。TGF-β1能影響細(xì)胞外基質(zhì)(extracellularmatrix，ECM)形成，包括誘導(dǎo)多種基質(zhì)蛋白的合成，抑制ECM降解酶的表達(dá)，使ECM合成分解失調(diào)，ECM過度積聚，最終導(dǎo)致腎小球硬化。TGF-β1目前是公認(rèn)的腎小球硬化的關(guān)鍵啟動(dòng)因子，也是抗纖維化治療的有效作用點(diǎn)。 羥苯磺酸鈣(CalciumDobecilate)是一種微血管保護(hù)劑，具

4、有降低血小板粘附和血粘度，改善微循環(huán)障礙等作用，現(xiàn)主要用于糖尿病微血管病變，包括糖尿病腎病的治療，但是在治療CRF方面的報(bào)道甚少。本課題通過臨床治療應(yīng)用以及動(dòng)物模型干預(yù)觀察羥苯磺酸鈣對(duì)CRF的治療作用，同時(shí)進(jìn)一步研究羥苯磺酸鈣對(duì)CRF大鼠血液流變學(xué)以及腎臟TGF-β1表達(dá)的影響，從而初步探討羥苯磺酸鈣防治CRF的作用機(jī)制，為其應(yīng)用于臨床防治CRF提供理論依據(jù)。本研究主要的目的、方法、結(jié)果和結(jié)論概述如下： 目的：觀察羥苯磺酸鈣對(duì)慢

5、性腎功能衰竭的治療作用，簡要探討該藥對(duì)腎臟的保護(hù)機(jī)制，從而初步評(píng)價(jià)其在慢性腎衰方面的應(yīng)用價(jià)值。 方法：第一部分：選取131例臨床確診為慢性腎小球腎炎導(dǎo)致慢性腎功能衰竭的患者，分為兩組：①治療組73例，在常規(guī)綜合治療的基礎(chǔ)上加用羥苯磺酸鈣膠囊0.5tid；②對(duì)照組58例，采用常規(guī)綜合治療，觀察8周內(nèi)兩組患者腎功能的變化。第二部分：建立5/6腎切除大鼠慢性腎衰模型，設(shè)立假手術(shù)組、5/6腎切除組以及羥苯磺酸鈣組，治療12周后觀察大鼠腎

6、功能等生化指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)以及殘腎組織病理學(xué)的改變；用免疫組化法以及Westernblot法檢測(cè)大鼠腎內(nèi)TGF-β1的表達(dá)變化。 結(jié)果：第一部分：2周后，治療組患者血肌酐(Scr)即明顯降低(P＜0.001)，內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)上升(P＜0.05)；4周、8周時(shí)，治療組患者Scr維持上述治療水平不變，而Ccr進(jìn)一步上升(P＜0.01)；血尿酸(UA)治療前后顯著降低(P＜0.001)。第二部分：12周后，與5/6腎切除

7、組比較，羥苯磺酸鈣組大鼠Scr、BUN顯著下降(P＜0.05)，Ccr顯著升高(P＜0.05)，全血和血漿粘度下降(依次為P＜0.01，P＜0.05)，纖維蛋白原含量降低(P＜0.05)，殘腎組織病理改變明顯減輕；免疫組化法檢測(cè)到腎內(nèi)TGF-β1的沉積顯著減少(P＜0.01)；Westernblot法檢測(cè)腎內(nèi)TGF-β1的蛋白表達(dá)水平同樣顯著降低(P＜0.01)。 結(jié)論：(1)羥苯磺酸鈣可以顯著改善CRF患者的腎臟功能，在CRF