卵巢上皮性腫瘤中磷酸化STAT3和Ki67的表達及其意義.pdf

1、背景和目的：
　　卵巢惡性腫瘤的死亡率居女性生殖惡性腫瘤之首位,而卵巢上皮性癌(ovarian epithelial carcinoma,OEC)的發(fā)病率占所有卵巢惡性腫瘤的80％左右,由于目前缺乏切實可行的篩查手段,加之癥狀的隱匿性,早期診斷困難,一旦發(fā)現(xiàn)多為晚期。盡管手術技術不斷進步,新的化療藥物不斷涌現(xiàn),但其5年生存率仍徘徊在30％左右,預后極差。
　　目前卵巢癌的發(fā)病機制仍不清楚,已知卵巢癌的發(fā)生發(fā)展是一個多基因參與

2、的多階段過程。某一個基因的異常變化可能影響腫瘤的某些生物學特性。隨著分子生物學的發(fā)展,癌基因及其產物的檢測在臨床上對腫瘤的發(fā)病機制、惡性程度、轉移能力以及評估預后提供了科學客觀的資料。因此,進一步研究卵巢癌惡性生物學行為的影響因素及相關機制,尋找更有效的早期診斷、評價預后的方法和指標,以及探索更有效的阻斷、控制腫瘤增殖、轉移的新途徑,均具有重要的理論及實踐意義,亦是目前腫瘤生物學領域研究的重點和難點。信號轉導和轉錄激活因子3(signa

3、l transducerand activator of transcription3,STAT3)信號轉導通路直接影響細胞的增殖、分化及凋亡過程,該通路活化可導致細胞異常增殖和惡性轉化,被定義為癌基因。STAT3分子主要通過酪氨酸磷酸化而被激活,主要被JAK激酶激活。STAT3單體通過SH2結構域與另一STAT3分子磷酸化的酪氨酸殘基相互作用形成二聚體進入細胞核調節(jié)靶基因轉錄。STAT3是EGFR,IL-6/JAK,Src等多個致癌性

4、酪氨酸激酶信號通道匯聚的焦點,在多種腫瘤細胞和組織中都有過度激活。針對STAT信號上游途徑中酪氨酸激酶如JAK,Src和EGFR的抑制劑已經研制成功,部分已進入臨床試驗,而應用酪氨酸激酶抑制劑治療卵巢癌的實驗研究也已經開始。Ki67作為標記細胞增殖狀態(tài)的抗原,近年已廣泛用于研究腫瘤的生物學行為,是目前最常用的增殖標記。同時研究Ki67可以進一步了解STAT3與卵巢上皮性癌細胞增殖的關系。
　　本研究應用免疫組化SP(strepta

5、vidin-perosidase)法檢測p-STAT3蛋白和Ki67蛋白在正常卵巢組織及良、惡性卵巢上皮性腫瘤組織中的表達情況并分析兩者的相關性,闡明兩者的表達與卵巢上皮性癌生物學行為之間的關系,探討p-STAT3和Ki67與卵巢上皮性癌發(fā)生機制的關系,為卵巢上皮性癌的診斷、判斷預后和改進治療方法提供理論依據(jù)。
　　材料與方法：
　　1.材料收集鄭州大學第三附屬醫(yī)院和河南省腫瘤醫(yī)院自2007年7月~2008年5月行手術切除的

6、卵巢組織共90例,患者平均年齡50歲(32~68歲)。其中卵巢上皮性癌40例(漿液性25例,粘液性15例),卵巢上皮性瘤30例(漿液性20例,粘液性10例),正常卵巢組織20例,以上標本的診斷均經病理科醫(yī)師核實,根據(jù)分化程度,卵巢上皮性癌組織分級為:中高分化19例,低分化21例;有淋巴結轉移12例,無淋巴結轉移28例;按照FIGO國際婦產科聯(lián)盟診斷標準,Ⅰ期9例,Ⅱ期10例,Ⅲ期15例和Ⅳ期6例。所有病例術前均未接受放、化療及免疫治療。

7、
　　2.方法采用免疫組化SP法檢測p-STAT3蛋白和Ki67蛋白在正常卵巢上皮性組織及良、惡性卵巢上皮性腫瘤組織中的表達情況。
　　3.結果判定根據(jù)染色強度及陽性細胞數(shù)量雙評分法進行半定量積分。
　　4.統(tǒng)計學分析應用SPSS11.5統(tǒng)計學軟件進行分析,差異性檢驗采用χ~2檢驗,相關性分析采用Spearman相關性檢驗,以α=0.05為檢驗水準。
　　結果：
　　1.p-STAT3蛋白陽性表達于胞核或胞

8、漿,在正常卵巢上皮組織和卵巢上皮性瘤組織中陽性表達主要在胞漿,在卵巢上皮性癌組織中陽性表達主要在胞核。p-STAT3蛋白在正常卵巢上皮組織、卵巢上皮性瘤和卵巢上皮性癌組織中的陽性表達率分別為20.0％,30.00％和80.00％(χ~2=26.400,P<0.05),三組中的表達差異有統(tǒng)計學意義;在卵巢上皮性癌中,p-STAT3蛋白的陽性表達在Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期中的差異有統(tǒng)計學意義;在不同組織分級中的差異具有統(tǒng)計學意義;在有無淋巴結轉移

9、中的差異有統(tǒng)計學意義;在不同年齡組中差異無統(tǒng)計學意義;在不同病理類型中差異無統(tǒng)計學意義。
　　2.Ki67蛋白的陽性表達主要在胞核。Ki67在正常卵巢上皮組織、卵巢上皮性瘤和卵巢上皮性癌組織中的陽性表達率分別為15.00％,30.00％和77.50％(χ~2=26.575,P<0.001),Ki67在三組中的表達差異有統(tǒng)計學意義;在卵巢上皮性癌中,Ki67蛋白的表達在Ⅰ-Ⅱ期和Ⅲ-Ⅳ期中的差異有統(tǒng)計學意義;在不同組織分級中的差異有

10、統(tǒng)計學意義;在有無淋巴結轉移中的差異無統(tǒng)計學意義;不同年齡組中的差異無統(tǒng)計學意義;在不同病理類型中差異無統(tǒng)計學意義。
　　3.p-STAT3和Ki67在卵巢上皮性癌組織中表達的相關性分析顯示,p-STAT3蛋白和Ki67蛋白的表達成正相關(r=0.813,P<0.001)。
　　結論：
　　1.p-STAT3蛋白過度激活可能導致卵巢上皮性細胞增殖失控、惡性轉化,促進卵巢上皮性癌的發(fā)生發(fā)展。
　　2.p-STAT3