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文檔簡介
1、研究背景: 糖尿病(diabetes mellitus,DM)是由于胰島素分泌缺陷和(或)胰島素作用缺陷而引起慢性血葡萄糖水平增高為特征的代謝性疾病。近年來,由于生活水平的提高、飲食結構的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動多坐的生活方式等諸多因素,全球糖尿病發(fā)病率增長迅速,糖尿病已經成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴重威脅人類健康的慢性疾病,具有高致死率、高致殘率和高醫(yī)療花費的特征,成為當前世界各國共同面對的公共健康問題。全世界糖
2、尿病病人由1997年的1.35億發(fā)展到2000年的1.5億,2001年則達到了1.77億,如無有力的干預,2025年全球糖尿病患者可達3億,防治形勢嚴峻。隨著我國老齡人口、城市人口的不斷增加和生活方式的改變,中國已經成為糖尿病第二大國。2003年我國患病人數已達2400萬人,估計到2030年可發(fā)展到4300萬人。近年來,青少年患2型糖尿病的患者明顯增加,而多數糖尿病患者的年齡處于工作段年齡。隨著糖尿病病程的進展,各種慢性并發(fā)癥的發(fā)生率也
3、逐步增加。糖尿病并發(fā)癥是引起糖尿病患者致死、致殘的主要原因,尤其是心腦血管并發(fā)癥已經成為糖尿病最主要的死亡原因。因此糖尿病及其并發(fā)癥防治將是中國一個嚴重的公共衛(wèi)生問題。 尋求更好的糖尿病治療方法一直是醫(yī)學研究的重點和熱點。目前糖尿病的治療方法多種多樣,主要有藥物治療、胰島素及其類似物治療、干細胞及胰島細胞移植治療和基因治療,但仍只能處于良好控制,不能根治的水平。近年來的研究發(fā)現,線粒體電子傳遞呼吸鏈超氧化物產生過多是高糖介導組織
4、損傷的主要原因,氧化應激狀態(tài)是糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展的“共同土壤”。氧化應激是指機體內高活性分子如活性氧類自由基(reactive oxygen species,ROS)和活性氮類自由基(reactive nitrogen species,RNS)產生過多或消除減少,而導致組織受損。高血糖狀態(tài)下自由基通過多個途徑引起機體損傷,包括晚期糖基化終產物(advanced glycation end products,AGEs)增多,多元醇通
5、路和己糖胺通路活性增高,蛋白激酶C(protein kinase C,PKC)活化。氧化應激不僅僅是ROS的產生增多,更準確的是氧化與抗氧化之間的一種不平衡。抗氧化系統(tǒng)在糖尿病及其并發(fā)癥發(fā)生過程中發(fā)揮著重要的作用。改善氧化應激狀態(tài)可能成為防治糖尿病慢性并發(fā)癥的有效措施。因此,抗氧化劑治療將成為糖尿病藥物治療的重要組成部分。 α-硫辛酸(alpha-lipoic acid,ALA)是一種八碳脂肪酸,在生物體內合成較少。它是所有天然
6、抗氧化劑中功能最多且活性最強的抗氧化劑,被譽為“萬能抗氧化劑”。在德國,α-硫辛酸用于治療糖尿病誘導的神經病變已達30年以上。研究發(fā)現α-硫辛酸可抑制AGEs的形成,清除自由基和活性氧,減弱氧化應激,同時還能提高骨骼肌細胞,脂肪細胞及2型糖尿病動物的胰島素敏感性、增強葡萄糖代謝,是預防和治療糖尿病的重要措施。研究還發(fā)現,靜脈輸注α-硫辛酸,可極大地提高胰島素介導的葡萄糖代謝(30-50%),而口服α-硫辛酸只有少量的改善(<20%)。這
7、可能是與靜脈輸注相比,口服α-硫辛酸后廣泛的首過效應(>50%)和較短的血漿半衰期(<0.5小時),血漿中α-硫辛酸有效濃度持續(xù)時間較短所致。為了獲得血漿中持久而有效的血藥濃度,一般的口服藥每天至少需要服藥6次。研制一種硫辛酸緩釋遞藥系統(tǒng)有利于減少服藥次數,延長半衰期,增加穩(wěn)定性,提高患者依從性。目前有關α-硫辛酸制劑種類主要有注射劑、膠囊、軟膠囊、片劑等,但國內未見其緩釋制劑的研制和相關文獻報道。制備一種α-硫辛酸新劑型-α-硫辛酸緩
8、釋片,將具有巨大的市場前景和很好的經濟效益。 目的: 1.研究α-硫辛酸緩釋片的制備及體外釋放特性; 2.觀察α-硫辛酸緩釋片對正常新西蘭家兔降血糖的藥效和安全性; 3.建立高效液相色譜法測定新西蘭兔血漿中α-硫辛酸的濃度。 方法: 1.α-硫辛酸緩釋片的制備及溶出度的研究:采用乳糖、羥丙甲基纖維素等作為骨架材料制備本品。采用HPLC法測定α-硫辛酸濃度。色譜柱為HYPERSILBDS C
9、18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流動相為磷酸二氫鉀:乙腈(50:50,V/V),流速1.0 ml/min,檢測波長219 nm,通過溶出度試驗篩選處方并評價緩釋效果。 2.α-硫辛酸緩釋片對正常新西蘭兔的藥效及安全性研究:5只葡萄糖負荷新西蘭家兔分別給以生理鹽水和α-硫辛酸緩釋片(含α-硫辛酸300mg)1片后,測定灌胃前和灌胃后15min、30min、60min、120min、240min、360min、480m
10、in血糖及胰島素。α-硫辛酸緩釋片連續(xù)給藥21天,每日1次,每次1片,測定給藥前及給藥后1、3、5、7、14、21天血糖,測定給藥前后糖化血清蛋白、胰島素、肝腎功能及血脂。 3.高效液相色譜法測定新西蘭兔血漿中α-硫辛酸濃度:新西蘭兔采血后離心得血漿經酶水解后,用Baker phenyl固相萃取小柱提取血漿中α-硫辛酸,采用HPLC檢測。色譜柱為HYPERSIL BDS C18柱(250 mm×4.6 mm,5μm),流動相為磷
11、酸二氫鉀:乙腈(50:50,V/V),流速1.0 ml/min,檢測波長230 nm。 結果: 1.建立了測定制劑及溶出介質中α-硫辛酸濃度的HPLC法。α-硫辛酸在10μg/mL~400 μg/ml范圍內呈良好線性關系;10、200、400μg/mlα-硫辛酸日內RSD是1.17%,日間RSD是1.20%;室溫下α-硫辛酸溶液在24h內有良好的穩(wěn)定性;平均回收率是98.50%,RSD是1.06%。2@2.本研究所制備的
12、α-硫辛酸緩釋片含α-硫辛酸300mg,總重量約600mg,在磷酸鹽緩沖液中可持續(xù)釋藥10 h以上。3.在新西蘭兔葡萄糖負荷實驗中發(fā)現服用α-硫辛酸緩釋片30min和480min后血糖明顯降低,15min后開始出現胰島素分泌下降。α-硫辛酸緩釋片連續(xù)給藥14天后出現餐后2h及給藥后8h隨機血糖下降,連續(xù)給藥21天后出現空腹血糖下降,α-硫辛酸緩釋片連續(xù)給藥21天未出現肝功能損害,對血脂亦未見明顯影響。 4.建立了測定血漿中α-硫
13、辛酸濃度的HPLC方法。血漿中α-硫辛酸濃度在5~100μg/ml范圍內具有良好線性關系;5、40、80μg/ml3種濃度α-硫辛酸的平均萃取回收率是79.07%,RSD是3.39%;10、40、80μg/ml 3種濃度α-硫辛酸的日內RSD是5.27%,日間RSD是7.53%;新西蘭兔口服α-硫辛酸片(300 mg)0.5h后測定血漿中α-硫辛酸濃度為(11.08±1.79)μg/ml。 結論: 1.通過處方篩選所制備
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