α硫辛酸臨床應(yīng)用

1、,,,,,注射用α-硫辛酸臨床應(yīng)用,硫辛酸是一種存在于線粒體的酵素，是一種類似維他命的萬能抗氧化劑和抗發(fā)炎劑；其抗氧化能力是VC和VE的400倍。硫辛酸兼具脂溶性與水溶性特性，在體內(nèi)經(jīng)腸道吸收后可到達(dá)細(xì)胞任何部位，提供人體全面效能。 是細(xì)胞代謝通路中，制造能量環(huán)節(jié)不可或缺的成份，在細(xì)胞內(nèi)外抵抗自由基，加強(qiáng)細(xì)胞的修復(fù)能力。促進(jìn)細(xì)胞吸收營(yíng)養(yǎng)，排出廢物，修補(bǔ)受傷部位，增強(qiáng)免疫系統(tǒng)。α硫辛酸可以除去重金屬，幫助肝臟清除身體中的其他毒素。

2、,什么是α-硫辛酸,Ref: α-Lipoic acid: physiologic mechanisms and indications for the treatment of metabolic syndrome. 2007, 16( 3) : 291-302 Energy metabolism and oxidative stress: impact on the metabolic syndrom

3、e and the aging process. Endocrine (2006) 29:27-32.,α-硫辛酸化學(xué)結(jié)構(gòu)式,,羥基（水溶性、V-C）,二硫鍵（氧化還原反應(yīng)場(chǎng)所、脂溶性、V-E）,,分子式為C8H14O2S2，相對(duì)分子質(zhì)量為206．33,硫辛酸藥理機(jī)制綜述,高效抗氧化劑 ■ 捕捉清除自由基 ■ 與金屬離子螯合 ■ 修復(fù)受損細(xì)胞 ■ 影響基因表達(dá)

4、抗氧化劑的抗氧化劑影響機(jī)體代謝,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(1),捕捉清除自由基 硫辛酸具有雙硫五元環(huán)結(jié)構(gòu)，具有顯著的親電性和與自由基反應(yīng)的能力。它可清除體內(nèi)常見的羥基自由基(HO·)、一氧化氮自由基(NO·)和過氧化亞硝基(ONOO·)等自由基和過氧化氫(H2O2)、單線態(tài)氧(1O2)和次氯酸(HClO)等易于產(chǎn)生自由基的物質(zhì)。 其還原產(chǎn)物二氫硫辛酸還能清除體內(nèi)常見的過氧化物自由基(

5、ROO·)和超氧自由基(O 2－·) 。,Ref：Kurland CG, Andersson SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820. Marí M, Morales A, Colell A, Ga

6、rcía-Ruiz C, Fernández-Checa JC. Mitochondrial glutathione, a key survival anti-oxidant. Antioxid Redox Signal. (2009) 11(11)2685-700,氧化型a-硫辛酸（LA）,還原型a-硫辛酸（DHLA）,硫辛酸清除捕捉自由基機(jī)制,,,Ref：Kurland CG, Anderss

7、on SGE. Origin and Evolution of the Mitochondrial Proteome. Microbiol. Mol. Biol. Rev. (2000) 64: 786-820.,,,硫辛酸清除自由基作用范圍,硫辛酸在細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)換為還原型二氫硫辛酸，二者均為強(qiáng)抗氧化劑、可以同時(shí)清除反應(yīng)性氧簇(ROS)和反應(yīng)性氮簇(NO、NO·)兩大類自由基，即：硫辛酸對(duì)所有自由基均有清

8、除作用。,羥基自由基（·OH）,過氧化氫（H2O2）,單線態(tài)氧（1O2）,一氧化氮自由基(NO·),過氧化亞硝基（·OONO）,過氧化物自由基 (ROO·),超氧自由基（O2·）,次氯酸(HClO),硫辛酸,二氫硫辛酸,,,,,Ref：Teichert J, Preiss R High-performance liquid chromatography methods f

9、or determination of lipoic and dihydrolipoic acid in human plasma. Methods Enzymol. 1997;279:159-66.,與金屬離子螯合 Fe 2＋、Cu 2＋ 、Hg 2＋ 等過渡金屬離子及砷等元素在機(jī)體的氧化過程中起催化作用，從而導(dǎo)致組織損傷。 硫辛酸及二氫硫辛酸可以與這些金屬離子螯合，消除其催化作用，降低機(jī)體的氧化作

10、用，抑制自由基的形成。,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(2),Ref：Nesbitt NM, Cicchillo RM, Lee KH, Grove TL, Booker SJ. Lipoic Acid Biosynthesis. Chapter 2 in in Alpha Lipoic Acid: Energy Production, Antioxidant Activity and Health Effects.

11、 Packer L, Patel M, eds. Boca Raton, New York, London: Taylor & Francis Publishers (2008) 349-371,例如：研究表明，當(dāng)硫辛酸與砷的摩爾比為8∶1時(shí)，可以完全防止小鼠砷中毒。,硫辛酸與金屬離子螯合機(jī)制,,Ref：Hong YS, Jacobia SJ, Packer L, Patel MS. The inhibito

12、ry effects of lipoic compounds on mammalian pyruvate dehydrogenase complex and its catalytic components. Free Radic Biol Med. (1999) 26(5-6) 685-94.,修復(fù)受損細(xì)胞 硫辛酸不僅對(duì)長(zhǎng)時(shí)間的氧化損傷有較強(qiáng)抵抗作用，而且對(duì)VC和VE不能修復(fù)的、較嚴(yán)重的細(xì)胞氧化損傷也可進(jìn)行

13、有效修復(fù)。并且由于硫辛酸具有脂溶性，二氫硫辛酸具有水溶性，二者結(jié)合可以深入到細(xì)胞中的各個(gè)部位而起作用，而只具有脂溶性或水溶性的抗氧化劑卻沒有這一功能。,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(3),Ref：Jordan SW, Cronan JE Jr. (1997). "A new metabolic link. The acyl carrier protein of lipid synthesis donates

14、 lipoic acid to the pyruvate dehydrogenase complex in Escherichia coli and mitochondria.". J Biol Chem. 272 (29): 17903–6. Cronan JE, Zhao X, Jiang Y. (2005). "Function, attachment and synt

15、hesis of lipoic acid in Escherichia coli.". Adv Microb Physiol. 50: 103–46.,影響基因表達(dá) NF-κB是一種能與免疫球蛋白κ鏈基因的增強(qiáng)子κB序列特異性結(jié)合的核蛋白因子，硫辛酸和二氫硫辛酸能夠調(diào)節(jié)NF-κB的激活。 并且硫辛酸能夠阻止HIV復(fù)制，影響c-fos類原癌基因的表達(dá)，對(duì)自由基代謝過程中的中間產(chǎn)物H2O2造成的

16、細(xì)胞DNA氧化損傷具有明顯的保護(hù)作用。,硫辛酸藥理機(jī)制——高效抗氧化劑(4),Ref：Walgren JL, Amani Z, McMillan JM, Locher M, Buse MG. Effect of R(+)-alpha-lipoic acid on pyruvate metabolism and fatty acid oxidation in rat hepatocytes. Metabolism. (

17、2004) 53(2) 165-73.,硫辛酸影響基因表達(dá)、緩解,硫辛酸干預(yù)糖尿病在體模型后，降低轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-ß）等細(xì)胞因子的表達(dá)，防止氧化應(yīng)激損傷機(jī)體蛋白質(zhì)，降低機(jī)體氧化應(yīng)激性蛋白的表達(dá)水平。,Ref: MONA F. MELHEM. Effects of Dietary Supplementation of -Lipoic Acid on Early Glomerular Injury in

18、 Diabetes Mellitus. J Am Soc Nephrol 12:124-133, 2001,除了自身具有抗氧化作用外，硫辛酸在體內(nèi)的產(chǎn)物二氫硫辛酸還可以激活生物體中其他抗氧化劑的代謝循環(huán)。二氫硫辛酸可通過還原反應(yīng)再生VC、谷胱甘肽等抗氧化劑，間接還原再生VE。例如：硫辛酸/二氫硫辛酸的還原電位為-0.32 v，而氧化型谷胱甘肽(GSSG)/還原型谷胱甘肽(GSH)的還原電位為-0.24 v，因此，二氫硫辛酸可以使GSS

19、G的二硫鍵斷裂生成巰基，從而還原再生GSH。另外，硫辛酸還可以阻止Cu 2+催化VC氧化。因此硫辛酸也被稱作： “抗氧化劑的抗氧化劑”又因其兼具水溶性脂溶性： “萬能抗氧化劑”,硫辛酸藥理機(jī)制—抗氧化劑的抗氧化劑(4),Ref：Carlson DA, Smith AR, Fischer SJ, Young KL, Packer L. The plasma pharmacokinetics of R-(+)-lipoic ac

20、id administered as sodium R-(+)-lipoate to healthy human subjects. Altern Med Rev. (2007) 12(4) 343-51.,硫辛酸再生體內(nèi)其他抗氧化劑機(jī)制,硫辛酸在線粒體中通過自身的還原形式，在清除自由基的同時(shí)，以其強(qiáng)大的抗氧化能力再生維生素C和維生素E。,Ref：Lapenna D, Ciofani G, Pierdomenico

21、SD, Giamberardino MA, Cuccurullo F. Dihydro-lipoic acid inhibits 15- lipoxygenase-dependent lipid peroxidation. Free Radic Biol Med. 2003 Dec 15;35(10):1203-9. Haramaki N, Assadnazari H, Zimmer G, Sche

22、pkin V, Packer L. The influence of vitamin E and dihydro-lipoic acid on cardiac energy and glutathione status under hypoxia-reoxygenation. Biochem Mol Biol Int. 1995 Nov;37(3):591-7.,影響代謝的抗氧化劑 硫辛酸

23、作為?；d體，存在于丙酮酸脫氫酶(Pyruvate Dehydrogenase)和α酮戊二酸脫氫酶(αketoglutarate Dehydrogenase)中，參與三羧酸循環(huán)，在α酮酸氧化和脫羧過程中起到偶聯(lián)酰基轉(zhuǎn)移和電子轉(zhuǎn)移的作用，促進(jìn)丙酮酸的分解，使機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率明顯提高。,硫辛酸藥理機(jī)制—影響代謝的抗氧化劑(4),Ref：Schupke H, Hempel R, Peter G, Hermann R, Wessel K,

24、Engel J, Kronbach T. New metabolic pathways of alpha-lipoic acid. Drug Metab Dispos. (2001) 29(6) 855-62.,,,：硫辛酸在機(jī)體能量代謝中的作用部位,α-硫辛酸的生物活性,硫辛酸的臨床應(yīng)用,http://www.sjyaoye.com/,,糖尿病及其并發(fā)癥心腦血管疾病：腦血栓、腦梗死、冠心病、高血壓退行性神經(jīng)病變

25、：老年性癡呆癥、帕金森病等肝臟疾?。壕凭灾靖尾?、非酒精性肝病、病毒性肝炎癌癥治療骨質(zhì)疏松及骨折眼科疾?。豪夏暌暰W(wǎng)膜黃斑變性、視力減退、白內(nèi)障放射性疾病美容養(yǎng)顏抗老化艾滋病患者食品保健品功能成分,硫辛酸的臨床應(yīng)用——糖尿病及其并發(fā)癥,糖尿病神經(jīng)病變概述硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法,糖尿病神經(jīng)病變概述,糖尿病神經(jīng)病是糖尿病最常見的并發(fā)癥之一，累及感覺、運(yùn)動(dòng)及自主神經(jīng)產(chǎn)生各種各樣的臨床

26、表現(xiàn)，所以近年來引起了廣泛的關(guān)注。糖尿病神經(jīng)病的患病率極不一致范圍自5%-100% 占新發(fā)現(xiàn)的糖尿病患者7.5%、發(fā)病25年患病率為50% IDDM和NIDDM中沒有顯著性差異，NIDDM略高。,世界各地區(qū)糖尿病神經(jīng)病變患病率情況,糖尿病神經(jīng)病變主要癥狀與體征,糖尿病神經(jīng)病變病理改變,軸索減少,髓鞘改變,洋蔥樣改變,小血管改變,糖尿病神經(jīng)病變既往治療方法,？,既往發(fā)現(xiàn)：糖尿病患者并發(fā)癥產(chǎn)生機(jī)制主要涉及四條通路：多元醇通路的激活、糖

27、基化終末產(chǎn)物(AGEs) 形成增多、蛋白激酶C(PKC) 途徑激活、氨基己糖途徑。最近的研究發(fā)現(xiàn)上述四種機(jī)制存在著單一的高血糖誘導(dǎo)的過程, 即線粒體電子傳遞鏈超氧化物過量產(chǎn)生。高血糖誘導(dǎo)的線粒體ROS過量產(chǎn)生是引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的多條通路激活的共同途徑，是糖尿病并發(fā)癥發(fā)生機(jī)制中的關(guān)鍵因素。,Ref：Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic comp

28、lication. Nature, 2001,414:813-20 Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cadiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results

29、of HOPE study and MICRO-HOPE sub- study. Lancet，2000,355:253-259,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑,糖尿病并發(fā)癥統(tǒng)一機(jī)制學(xué)說提出，線粒體超氧化物產(chǎn)生過多是導(dǎo)致包括糖尿病周圍神經(jīng)病變?cè)趦?nèi)的糖尿病慢性并發(fā)癥的共同機(jī)制。,Ref：Are Oxidative Stress? Activated Signaling Pathways Mediators of

30、 Insulin Resistance and β-Cell Dysfunction ? Diabetes. JL Evans, ID Goldfine, BA Maddux, GM Grodsky - Diabetes, 2003,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑,,氧化應(yīng)激是糖尿病并發(fā)癥產(chǎn)生的共同途徑,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制,促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝減輕自由基對(duì)胰島β細(xì)胞的損害改善胰

31、島素抵抗、提高胰島素敏感性通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮清除自由基，減少自由基對(duì)周圍神經(jīng)的損害增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)修正神經(jīng)肽缺陷，使神經(jīng)肽、神經(jīng)生長(zhǎng)因子恢復(fù)正常,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(1),一. 促進(jìn)丙酮酸分解、增強(qiáng)葡萄糖有氧代謝,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(2),二. 減輕自由基對(duì)胰島β細(xì)胞的損害,胰島β細(xì)胞中抗氧化的酶含量比其他組織細(xì)胞少很多，因此， β細(xì)胞更容易受到自由基的損害

32、，硫辛酸可以針對(duì)自由基對(duì)β細(xì)胞的攻擊產(chǎn)生直接的保護(hù)作用。,正常胰島組織,糖尿病胰島組織,使用硫辛酸治療后,Ref：Xianwen Yi and Nobuyo Maeda. α-Lipoic Acid Prevents the Increase in Atherosclerosis Induced by Diabetes in Apolipoprotein E–Deficient Mice Fed High-Fat/L

33、ow-Cholesterol Diet. Diabetes. 2006,55(8):2238-2244,,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(3),三. 改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性,通過2-脫氧葡萄糖攝取實(shí)驗(yàn)觀察幾種抗氧化劑對(duì)胰島素敏感性的影響：硫辛酸（LA）顯著改善胰島素抵抗、提高胰島素敏感性，而且優(yōu)于V-C和V-E。,Ref：Protection Against Oxidative Stress—Induced Insulin

34、Resistance in Rat L6 Muscle Cells by Micromolar Concentrations of α-Lipoic Acid . Diabetes. 2001,50(2):404-410,,四. 硫辛酸通過阻斷多元醇通路，防止神經(jīng)纖維水腫萎縮。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(4),正常對(duì)照,糖尿病對(duì)照,硫辛酸治療糖尿病,Ref：Gianturco V, Bellomo A, D&

35、#39;Ottavio E, Formosa V, Iori A, Mancinella M, Troisi G, Marigliano V. Impact of therapy with alpha-lipoic acid (ALA) on the oxidative stress in the controlled NIDDM: a possible preventive way against the organ dysfunc

36、tion? Arch Gerontol Geriatr. (2009) 49 Suppl 1:129-33.,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周圍神經(jīng)的損害（1） 。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血流量（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. F

37、ree Radic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周圍神經(jīng)的損害（2）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸改善糖尿病患者神經(jīng)血管阻力（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Ra

38、dic Biol Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,五. 硫辛酸清除自由基，減少自由基對(duì)周圍神經(jīng)的損害（3）。,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(5),硫辛酸提高糖尿病患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度（與患者比較：P＜0.05）,Ref：Packer L, Witt EH, Tritschler HJ. Alpha-lipoic acid as a biological antioxidant. Free Radic Biol

39、 Med. 1995 Sep;19(2):227-50.,＊,＊,六. 硫辛酸增加周圍神經(jīng)血流量、減少神經(jīng)低灌注、改善微循環(huán)。,Ref： Stevens MJ,Obrosova I,et al.Effects of DL-alpha-lipoic acid on peripheral nerve conduction,blood flow,energy metablism,and oxidative stress

40、in experimental diabetic neuropathy.Diabetes,2000,49:1006-1015,硫辛酸治療糖尿病神經(jīng)病變機(jī)制(6),糖尿病外周血管,硫辛酸干預(yù)后,α硫辛酸在國(guó)外作為處方藥用于糖尿病周圍神經(jīng)病變已過30年。四個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)：糖尿病周圍神經(jīng)病變患者補(bǔ)充硫辛酸（LA，600mg/d，3周）明顯緩解患者麻木、疼痛、灼痛感等外周神經(jīng)癥狀。德國(guó)Heinrich Heine大學(xué)的Ziegler等

41、醫(yī)師報(bào)道了對(duì)328例非胰島素依賴型糖尿病及有癥狀周圍神經(jīng)病變患者的研究結(jié)果，病人接受1200mg及600mg硫辛酸3周后，由神經(jīng)病變所引起的疼痛及麻木感均有所減輕。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（1）,在德國(guó)，硫辛酸已被列為治療糖尿病并發(fā)癥的必然用藥，可在12個(gè)星期內(nèi)減輕神經(jīng)痛；口服及靜脈注射600mg劑量，可以長(zhǎng)期舒解其病痛；在另一個(gè)實(shí)驗(yàn)中，研究人員得出的結(jié)果是，320個(gè)因神經(jīng)痛住院的患者，服食了三個(gè)星期的硫辛酸后，癥狀有了80%的改善。美國(guó)

42、FDA于1997年批準(zhǔn)硫辛酸上市，硫辛酸是目前唯一被確認(rèn)并已治療糖尿病多發(fā)性病變的藥物。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（2）,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（3）,近年來，國(guó)際周圍神經(jīng)協(xié)會(huì)（peripheral nerve society）提出“總癥狀評(píng)分（total symtem score）”來評(píng)估神經(jīng)癥狀及其缺陷。,Ref: The Sensory Symptoms of Diabetic Polyneuropathy Are Improved Wit

43、h α-Lipoic Acid：The SYDNEY Trial. Diabetes Care. 2003, 26(3): 770-776,試驗(yàn)結(jié)果提示：硫辛酸能夠有效緩解糖尿病神經(jīng)病變的“疼痛、麻木感覺異常、灼痛”,SYDNEY研究表明：靜滴α-硫辛酸600 mg/d可顯著改善糖尿病多發(fā)神經(jīng)病變。Ziegler等薈萃分析發(fā)現(xiàn)：α-硫辛酸600 mg/d安全、有效,可明顯改善糖尿病神經(jīng)病變。,硫辛酸臨床應(yīng)用資料（4）

44、,硫辛酸對(duì)糖尿病患者的臨床應(yīng)用綜述,應(yīng)用硫辛酸（600mg）的第二天以后，周圍神經(jīng)癥狀開始減輕、特別是疼痛感的減輕；應(yīng)用硫辛酸（600mg）三周，可以減少糖尿病神經(jīng)病變的主要癥狀、同時(shí)改善神經(jīng)病變?nèi)毕荩粦?yīng)用硫辛酸（800-1800mg）4個(gè)月，可以改善內(nèi)臟自主神經(jīng)病變、改善下肢運(yùn)動(dòng)及感覺神經(jīng)功能。,硫辛酸治療神經(jīng)科疾病的藥理機(jī)制及應(yīng)用,硫辛酸的主要藥理機(jī)制——抗氧化神經(jīng)科疾病主要包括哪些？神經(jīng)科主要疾病與自由基的關(guān)系硫辛酸通過

45、抗氧化治療神經(jīng)科疾病的具體機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法,糖尿病性神經(jīng)病變以動(dòng)脈粥樣硬化為病理生理基礎(chǔ)的疾?。喝纾阂贿^性腦缺血發(fā)作（TIA）、腦血栓、腦梗塞、腦出血神經(jīng)系統(tǒng)血管再通過程中大量存在的“缺血-再灌注損傷”由自由基長(zhǎng)期慢性損害導(dǎo)致的阿茲海默癥（老年癡呆癥）高血壓是腦中風(fēng)主要危險(xiǎn)因素，硫辛酸可以協(xié)助降壓高血脂亦是腦中風(fēng)重要危險(xiǎn)因素，硫辛酸可以協(xié)助降脂,硫辛酸可以發(fā)揮良好療效的主要神經(jīng)系統(tǒng)疾病,一. 硫辛酸治療

46、腦中風(fēng)機(jī)制(1),作用機(jī)制：動(dòng)脈粥樣硬化主要因?yàn)榕菽?xì)胞（主要是巨噬細(xì)胞和）聚集和產(chǎn)生大量自由基，這些自由基大量損耗谷胱甘肽、破壞細(xì)胞膜、破壞核酸；而硫辛酸可以再生谷胱甘肽，并阻止巨噬細(xì)胞粘附到血管壁，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化疾病的進(jìn)展。,Ref：Vasdev, S., Ford, C. A., Parai, S., Longerich, L. & Gadag, V. (2000) Dietary -lipoic acid sup

47、plementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 18:567-573.,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機(jī)制(2),自由基→氧化應(yīng)激→動(dòng)脈粥樣硬化→腦中風(fēng)（腦栓塞、腦出血）,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機(jī)制(3),抑制機(jī)體對(duì)硝酸甘油產(chǎn)生耐藥性反應(yīng),抑制縮血管物質(zhì)作用、抑制炎癥反應(yīng)進(jìn)展,增加舒血管物質(zhì)的生成，如：一氧化氮、緩激肽,抑制

48、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，并改善內(nèi)皮細(xì)胞功能,抑制內(nèi)皮細(xì)胞的氧化應(yīng)激和缺血再灌注損傷,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機(jī)制(4),缺血-再灌注損傷是心腦血管病治療過程中的難題損傷原因：主要源于溶栓藥物治療心肌梗死患者或腦血栓患者時(shí)缺氧組織重新獲氧過程中自由基的爆發(fā)性集中產(chǎn)生硫辛酸作用機(jī)制：缺血再灌注時(shí)，腦組織中原有的SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）等抗氧化因子活力顯著降低，導(dǎo)致自由基清除能力下降，硫辛酸通過發(fā)揮強(qiáng)大的捕捉自由基

49、功能發(fā)揮腦組織保護(hù)作用。,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機(jī)制(5),高血壓是腦中風(fēng)的主要危險(xiǎn)因素，硫辛酸具有協(xié)助降壓功能。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明：規(guī)律使用硫辛酸（500 mg/kg）9周后， 血壓顯著下降，其機(jī)制可能涉及：減輕動(dòng)脈血管氧化壓力；增強(qiáng)鈣離子通道在平滑肌舒張時(shí)的鈣釋放、從而降低血管緊張度。臨床試驗(yàn)證明： 長(zhǎng)期使用硫辛酸（600 mg/d，18個(gè)月）可以防止患者血壓升高，同時(shí)減少尿蛋白出現(xiàn)。,Ref：Vasdev, S., Ford, C.

50、 A., Parai, S., Longerich, L. & Gadag, V. (2000) Dietary -lipoic acid supplementation lowers blood pressure in spontaneously hypertensive rats. J. Hypertens. 18:567-573. Morcos M, Borcea V, Isermann B, Gehr

51、ke S, Ehret T, Henkels M, Schiekofer S, Hofmann M, Amiral J, Tritschler H, Ziegler R, Wahl P, Nawroth PP. Effect of alpha-lipoic acid on the progression of endothelial cell damage and albuminuria in patients with diabete

52、s mellitus: an exploratory study. Diabetes Res Clin Pract. 2001;52:175–183.,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)機(jī)制(6),高血脂是腦中風(fēng)的重要危險(xiǎn)因素，硫辛酸具有協(xié)助降脂功能。Later, Shih 研究證明： 給予動(dòng)物模型2.5 mg/wk 硫辛酸，能夠降低高血脂動(dòng)物40%的總膽固醇和42%的高密度脂蛋白；同時(shí)降低動(dòng)物血壓值。Ford等的研究表明：300 mg/kg硫

53、辛酸應(yīng)用于糖尿病大鼠2周后，可以降低大鼠血清中甘油三酯含量。,Ref：Shih, J. C. Atherosclerosis in Japanese quail and the effect of lipoic acid. Fed. Proc. 42:2494-2497. Ford, I., Cotter, M. A., Cameron, N. E. & Greaves, M. The effects of

54、treatment with -lipoic acid or evening primrose oil on vascular haemostatic and lipid risk factors, blood flow, and peripheral nerve conduction in the streptozotocin-diabetic rat. Metabolism 50:868-87

55、5.,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)臨床應(yīng)用情況(1),Ref: Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice.Neurobiol Aging. 2007 Feb;28(2):213-25. Epub 2006 Jan 31.

56、 Rodriguez MC, et al. Beneficial effects of creatine, CoQ10, and lipoic acid in mitochondrial disorders. Muscle Nerve. 2000;35:235–42.,應(yīng)用硫辛酸能夠提高缺血再灌注腦組織SOD（超氧化物歧化酶）和GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）活性水平,SOD（超氧化物歧化酶）,GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶

57、）,一. 硫辛酸治療腦中風(fēng)臨床應(yīng)用情況(2),Ref: Bender A, et al. Creatine supplementation in Parkinson disease: a placebo-controlled randomized pilot trial. Neurology. 2006;67:1262–4. A randomized, double-blind, futility clinical

58、 trial of creatine and minocycline in early Parkinson disease. Neurology. 2006;66:664–71.,應(yīng)用硫辛酸能夠降低缺血再灌注腦組織MDA（丙二醛 ）含量,腦組織中MDA（丙二醛 ）含量,注：MDA是常用的膜脂過氧化指標(biāo)，伴隨組織或器官膜脂質(zhì)發(fā)生過氧化反應(yīng)而產(chǎn)生，是組織受損程度的重要檢測(cè)指標(biāo)。,腦組織中氧化強(qiáng)度增高是AD重要病因。自由基對(duì)膜脂質(zhì)的過氧化作用

59、以及對(duì)蛋白質(zhì)、DNA 的氧化作用使細(xì)胞膜、細(xì)胞內(nèi)微環(huán)境、能量代謝和遺傳等方面均發(fā)生破壞性變化，導(dǎo)致了神經(jīng)細(xì)胞死亡硫辛酸作為強(qiáng)效抗氧化劑，通過消除活性氧或阻止其形成，以延緩、阻止神經(jīng)細(xì)胞的退行性變化，發(fā)揮治療 AD 的作用。,二. 硫辛酸治療阿茲海默癥(老年癡呆)(1),將硫辛酸類藥物與乙酰膽堿酯酶抑制劑合用，可以有效抑制癡呆病情發(fā)作，并使部分患者病情得到緩解。硫辛酸和L-肉堿合用能發(fā)揮抗衰老效能，提高記憶力。,二. 硫辛酸治療阿茲海

60、默癥(老年癡呆)(2),Ref：Quinn JF, Bussiere JR, Hammond RS, Montine TJ, Henson E, Jones RE, Stackman RW Jr. Chronic dietary alpha-lipoic acid reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice. Neurobiol Aging. 2007 Feb;

61、28(2): 213-25. Joseph F. Quinn. Chronic dietary α- reduces deficits in hippocampal memory of aged Tg2576 mice Neurobiology of Aging. 28(2), 2007, 213-225,認(rèn)知能力（%）,記憶力（%）,硫辛酸治療肝臟疾病的藥理機(jī)制及應(yīng)用,硫辛酸的主要藥理機(jī)制——抗氧化硫辛酸對(duì)哪些

62、肝臟疾病有治療作用，或協(xié)同治療作用？硫辛酸通過抗氧化治療肝臟疾病的具體機(jī)制硫辛酸臨床應(yīng)用效果硫辛酸使用方法,酒精性脂肪肝病非酒精性脂肪肝病幫助肝臟清除重金屬及各種毒素，治療藥物性肝病病毒性肝炎肝硬化,硫辛酸能夠(協(xié)助)治療的肝臟疾病,肝臟疾病與氧化應(yīng)激密切相關(guān),硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(1),酒精性肝病發(fā)病率逐年升高，但其治療尚無特效藥物，氧化應(yīng)激與脂質(zhì)過氧化是過量酒精造成肝損傷的重要原因。既往臨床上使用的治療酒精性

63、肝病的抗氧化劑——VC、VE、還原型谷胱甘肽、硫普羅寧等只能清除某些特定自由基，或只在特定環(huán)境發(fā)揮效用。因而抗氧化性有一定的局限性。,,,硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(2),硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中ALT(丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶)含量,Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia by stimulating triacylglycerol clearance

64、 and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 63–71.,單位：U/L,硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(3),硫辛酸能夠有效降低酒精性肝病組織中AST(谷草轉(zhuǎn)氨酶)含量,Ref：Judy A. Butler, Lipoic acid improves hypertriglyceridemia

65、 by stimulating triacylglycerol clearance and downregulating liver triacylglycerol secretion. Arch Biochem Biophys. 2009 May 1; 485(1): 63–71. Kim MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Na

66、mgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-activated protein kinase. Nat Med. 2004;10:727–733.,單位：U/L,Ref：K

67、im MS, Park JY, Namkoong C, Jang PG, Ryu JW, Song HS, Yun JY, Namgoong IS, Ha J, Park IS, Lee IK, Viollet B, Youn JH, Lee HK, Lee KU. Anti-obesity effects of alpha-lipoic acid mediated by suppression of hypothalamic AMP-

68、activated protein kinase. Nat Med. 2004;10:727–733.,硫辛酸對(duì)酒精性肝病的治療作用(4),硫辛酸能夠有效提高酒精性肝病組織中抗氧化酶的含量,SOD（超氧化物歧化酶）（U/mg）,GSH-Px（谷胱甘肽過氧化酶 ）（U/mg）,硫辛酸對(duì)非酒精性脂肪肝病的治療作用(1),非酒精性脂肪肝病(nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種以無過量飲酒史以及肝