肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的系列臨床研究.pdf

1、原發(fā)性肝癌(肝癌)(hepatocellular carcinoma，HCC)是我國(guó)最常見的惡性腫瘤之一，根治性手術(shù)切除是目前肝癌治療最主要的方法，但是術(shù)后高的復(fù)發(fā)率是影響患者預(yù)后的最主要因素，使得肝癌即便根治性切除術(shù)后遠(yuǎn)非能稱為治愈。而且很多肝癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)均較早；目前認(rèn)為初次手術(shù)與復(fù)發(fā)間隔時(shí)間是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，復(fù)發(fā)間隔時(shí)間越短、預(yù)后越差，而復(fù)發(fā)相對(duì)較晚的患者再切除手術(shù)機(jī)會(huì)較大、預(yù)后較好。肝癌早期復(fù)發(fā)已成為進(jìn)一步延長(zhǎng)患者生

2、存、改善預(yù)后的最主要障礙。對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)模式及其相關(guān)危險(xiǎn)因素的深入認(rèn)識(shí)，能否提前預(yù)測(cè)高危人群并采取有效預(yù)防措施，以及復(fù)發(fā)后選擇更好的治療模式是進(jìn)一步提高肝癌根治性切除手術(shù)療效的關(guān)鍵。 目前針對(duì)肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)臨床研究的一些焦點(diǎn)問題主要有以下幾個(gè)方面： 第一、國(guó)內(nèi)外對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)的時(shí)限尚沒有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，多數(shù)學(xué)者將術(shù)后2年內(nèi)的肝癌復(fù)發(fā)定為早期復(fù)發(fā)，但也有學(xué)者將其定為1年，其主要依據(jù)是肝癌術(shù)后逐年復(fù)發(fā)率以術(shù)后第1、2

3、年內(nèi)最高。但是，肝癌早期復(fù)發(fā)的概念不僅反映了肝癌復(fù)發(fā)時(shí)間的早晚，更為重要的其對(duì)預(yù)后的影響。因此確定肝癌早期復(fù)發(fā)的時(shí)限不應(yīng)僅根據(jù)肝癌術(shù)后的逐年復(fù)發(fā)率，還應(yīng)該綜合考慮不同時(shí)段復(fù)發(fā)患者的預(yù)后。另一方面，肝癌早期復(fù)發(fā)并不代表著治療的失敗，部分患者復(fù)發(fā)后可以再次接受切除手術(shù)、預(yù)后較好，但很多患者復(fù)發(fā)后治療手段有限、預(yù)后較差，其主要原因在于患者有著不同的復(fù)發(fā)模式；因此，深入研究肝癌患者早期復(fù)發(fā)的具體模式以及其相應(yīng)的預(yù)后，為臨床選擇更合適的治療策略以

4、進(jìn)一步改善患者復(fù)發(fā)后的生存具有重要意義。 第二、由于相關(guān)的評(píng)估性研究較少，在目前常用的各種肝癌分期標(biāo)準(zhǔn)中包括第六版TNM分期、CLIP評(píng)分、中國(guó)肝癌臨床分期，尚無報(bào)道哪種更適于預(yù)測(cè)肝癌的早期復(fù)發(fā)傾向。最近的研究也發(fā)現(xiàn)了很多具有應(yīng)用前景的與肝癌復(fù)發(fā)相關(guān)的分子生物學(xué)指標(biāo)，但可惜的是尚沒有一種可用于臨床。然而準(zhǔn)確預(yù)測(cè)肝癌早期復(fù)發(fā)傾向非常重要，針對(duì)高?；颊?，可以加強(qiáng)術(shù)后監(jiān)測(cè)、并采取合適的輔助治療措施。因此有必要建立一個(gè)更簡(jiǎn)便易行的肝癌早

5、期復(fù)發(fā)臨床預(yù)測(cè)系統(tǒng)，首先就需要深入研究影響肝癌早期復(fù)發(fā)的各種臨床病理危險(xiǎn)因素。既往的少量相關(guān)研究結(jié)論并不一致，尤其對(duì)于肝癌的微血管浸潤(rùn)、肝炎狀態(tài)、外科切緣、手術(shù)方式以及手術(shù)前后的輔助治療等因素對(duì)早期復(fù)發(fā)的影響尚缺乏統(tǒng)一意見。 第三、術(shù)后預(yù)防性TACE作為肝癌術(shù)后抗復(fù)發(fā)的方法之一已有較多報(bào)道，但結(jié)論差異較大。國(guó)內(nèi)外報(bào)道的回顧性資料中較多持肯定態(tài)度，但在數(shù)個(gè)前瞻性、小樣本隨機(jī)對(duì)照研究中的結(jié)論多不一致甚至相反。鑒于臨床上影響肝癌早期復(fù)

6、發(fā)的因素很多，而預(yù)防性TACE對(duì)具有不同復(fù)發(fā)高危因素的患者作用可能有所不同，這也可能是導(dǎo)致既往研究中結(jié)論不甚一致的重要因素。然而對(duì)術(shù)后所有患者均進(jìn)行預(yù)防性TACE顯然是不恰當(dāng)?shù)模斜匾獙?duì)術(shù)后早期復(fù)發(fā)的高危病例以及最有可能受益于TACE的病例進(jìn)行預(yù)測(cè)，選擇合適的實(shí)施時(shí)機(jī)和次數(shù)，從而做到有的放矢。肝癌微血管浸潤(rùn)是介于肝癌無癌栓和有癌栓之間的一個(gè)過渡狀態(tài)，術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)于合并腫瘤微血管浸潤(rùn)的肝癌患者的抗復(fù)發(fā)作用也尚未見報(bào)道。 第

7、四、由于我國(guó)目前肝移植尚處于發(fā)展階段，又是肝癌大國(guó)，供肝短缺遠(yuǎn)未達(dá)到歐美國(guó)家的緊張程度，因此有很多學(xué)者提出國(guó)內(nèi)的肝癌肝移植指征也可以適當(dāng)放寬，部分患者可以通過姑息性肝移植獲得更長(zhǎng)時(shí)間的生存。但是從器官移植學(xué)的角度，有必要進(jìn)一步提高此類患者行肝移植的療效、降低腫瘤復(fù)發(fā)率。手術(shù)前的抑瘤治療及術(shù)后的化療有可能為此類患者帶來益處、延長(zhǎng)生存期；這提示對(duì)于肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)、常規(guī)治療手段有限的患者，可考慮行肝移植術(shù)，配合圍手術(shù)期輔助抑瘤治療，有可能使

8、這部分患者的預(yù)后得到更好的改善。 本研究將針對(duì)肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)、圍繞上述焦點(diǎn)問題分以下四個(gè)部分展開一系列臨床研究，以期進(jìn)一步改善肝癌患者的預(yù)后。 第一部分 肝癌切除根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)模式的確定及相應(yīng)治療策略的臨床研究 目的： 1、建立規(guī)范化的肝癌數(shù)據(jù)標(biāo)本庫(kù)、作為以后各項(xiàng)相關(guān)研究的基礎(chǔ)。 2、明確肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的具體時(shí)限。 3、明確肝癌早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)患者不同復(fù)發(fā)模式及

9、其相應(yīng)治療策略對(duì)預(yù)后的影響。 結(jié)論: 1、本研究建立的組織標(biāo)本留取操作流程可保證肝癌標(biāo)本庫(kù)的質(zhì)量，經(jīng)RNAlater試劑保存的組織標(biāo)本中的RNA完全符合相關(guān)分子生物學(xué)研究的要求，是進(jìn)一步開展分子生物學(xué)研究的基礎(chǔ)。 2、(1)確定肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的時(shí)限以術(shù)后一年為宜；早期復(fù)發(fā)的模式以Ⅲ型(肝內(nèi)彌漫性復(fù)發(fā))為主，是導(dǎo)致早期復(fù)發(fā)患者整體預(yù)后差的最主要原因。(2)Ⅰ型、Ⅱ型復(fù)發(fā)患者多可接受再切除手術(shù)或射頻消融等

10、局部治療、效果較好；Ⅲ型復(fù)發(fā)患者絕大多數(shù)僅能接受TACE等非手術(shù)治療、效果較差，肝移植有可能較其它方法進(jìn)一步改善這部分患者的預(yù)后。 第二部分 肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素分析及臨床預(yù)測(cè)系統(tǒng)的建立和評(píng)價(jià) 目的： 1、明確影響肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 2、建立肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)臨床預(yù)測(cè)系統(tǒng)并評(píng)價(jià)其對(duì)肝癌早期復(fù)發(fā)的判斷能力。 結(jié)論: 1、腫瘤存在微血管浸潤(rùn)、切緣

11、距離小于1cm、腫瘤直徑超過5 cm、術(shù)前HbeAg陽性是影響肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。 2、術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)肝癌術(shù)后早期復(fù)發(fā)無顯著影響，提示部分患者并不能受益于TACE，應(yīng)明確術(shù)后預(yù)防性TACE的最佳適應(yīng)人群。 3、基于以上四種獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立的肝癌根治性切除術(shù)后早期復(fù)發(fā)臨床預(yù)測(cè)系統(tǒng)(CERES)評(píng)分較CS分期、CLIP評(píng)分及第六版TNM分期對(duì)早期復(fù)發(fā)有更好的判斷能力； CERES簡(jiǎn)易可行、但必須

12、依賴術(shù)后病理檢查。 第三部分 術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)具有不同高危因素肝癌患者的抗復(fù)發(fā)作用 目的： 1、明確術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)存在微血管浸潤(rùn)肝癌患者的抗復(fù)發(fā)作用。 2、明確術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)直徑超過5cm肝癌患者的抗復(fù)發(fā)作用。 3、明確術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)切緣距離小于1cm肝癌患者的抗復(fù)發(fā)作用。 結(jié)論: 1、術(shù)后預(yù)防性TACE對(duì)于合并腫瘤微血管浸潤(rùn)或腫瘤直徑超過5cm這兩項(xiàng)高危因

13、素的肝癌患者，可以降低早期復(fù)發(fā)(1年內(nèi))的發(fā)生率，但對(duì)于1年以上較遠(yuǎn)期的肝癌復(fù)發(fā)無顯著影響。 2、對(duì)于切緣寬度較小的患者，術(shù)后預(yù)防性TACE的價(jià)值有待于進(jìn)一步評(píng)價(jià)，但也無增加術(shù)后復(fù)發(fā)率的危險(xiǎn)。 3、肝癌根治性切除術(shù)后復(fù)發(fā)高峰在第一年內(nèi)，因此預(yù)防性TACE也應(yīng)在術(shù)后早期(1-2個(gè)月)內(nèi)實(shí)施；此時(shí)TACE對(duì)肝癌患者免疫系統(tǒng)的影響是有限的，因此無須因擔(dān)心其對(duì)免疫系統(tǒng)的抑制作用而放棄術(shù)后及時(shí)的預(yù)防性TACE治療。 第四部

14、分 圍手術(shù)期抑瘤治療對(duì)于進(jìn)展期肝癌肝移植的臨床價(jià)值 目的：明確圍手術(shù)期輔助抑瘤治療對(duì)于提高進(jìn)展期肝癌患者肝移植療效的臨床價(jià)值。 結(jié)論: 1、進(jìn)展期肝癌(CS分期：Ⅱb、Ⅲ期)患者肝移植圍手術(shù)期抑瘤治療能顯著改善患者的無瘤生存率及總體生存率，降低腫瘤早期復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)療效。 2、進(jìn)展期肝癌患者肝移植術(shù)前一個(gè)月內(nèi)可采取TACE、RFA及PEI行抑瘤治療，對(duì)于大肝癌患者采取TACE聯(lián)合RFA/PEI效果更好