炔類藥物及其代謝物的高效衍生-電噴霧質譜分析.pdf

1、本文研究的炔類藥物是指化學結構中含有炔基基團的化合物，包括人工合成和天然來源藥物，如長效雌激素、孕激素、單胺氧化酶抑制劑、烯二炔類抗生素、逆轉錄酶抑制劑等，在人工避孕、降血糖、抗癌等方面應用較廣。多數(shù)炔類藥物在服用后的體內代謝過程復雜，其檢測難點是含量低、結構多樣、基質干擾大，同時又因離子化問題（如炔類激素）限制了高靈敏度和選擇性質譜的運用。為實現(xiàn)復雜生物基質中炔類藥物的有效分析，本論文從分子結構修飾入手，探索新型的樣品衍生化策略，進而

2、建立一種高效、專一、靈敏的高效液相色譜-質譜生物體液檢測方法，因此在拓展常規(guī)質譜檢測技術的運用范圍上具有重要的方法學意義。
　　 基于炔類藥物結構有著相同的炔基基團，本課題利用點擊化學反應原理將疊氮化合物與待測物分子環(huán)化加成，生成質荷比增大的衍生物離子，不僅提高了分析物在電噴霧質譜中的離子化效率，而且有效降低基質中的雜質干擾;同時該方法具有產率高、副產物少、產物易于分離、反應條件簡單等優(yōu)點，便于對炔類藥物的進行定量分析。這種基于

3、學科交叉優(yōu)勢的新型檢測篩選方法很適合“一鍋法”對生物基質中的多種端基炔類激素的同時定量檢測和代謝物的定性鑒別。該方法被成功運用于相關激素類藥物及其復雜代謝產物的檢測和篩查。
　　 本論文的主要工作如下:
　　 1.基于疊氮-炔點擊反應的化學原理，首先優(yōu)化篩選出一種高效的催化劑，以提高反應方法的衍生效率，進而考察和驗證不同結構疊氮化合物衍生劑的有效性。論文以5種端基炔類物質為研究對象考察了強溶劑、溶劑比、反應溫度、反應時間

4、、催化劑濃度等條件對目標物離子化效率的影響，并獲得最佳點擊反應條件。
　　 2.基于上述最佳衍生化條件，建立了復雜生物基質中9種端基炔類激素的點擊反應液相-串聯(lián)質譜分析方法。重點考察了血清和尿液中點擊方法的最佳條件，建立采用“一鍋法”對生物基質中的多組分端基炔類激素進行同時點擊反應-定量檢測，并對方法學的可靠性和實用性進行驗證。
　　 3.基于細胞色素P450酶對藥物代謝的催化轉化，采用人肝微粒體體外代謝系統(tǒng)開展5種激素