異黃酮改構(gòu)化合物F11對(duì)乳腺的生物學(xué)效應(yīng)及其機(jī)制.pdf

1、絕經(jīng)后婦女卵巢功能低下，雌激素缺乏，產(chǎn)生一系列臨床癥狀，影響生活質(zhì)量。大量資料表明：激素替代治療(HormoneReplacementTherapy，HRT)可以緩解絕經(jīng)女性體內(nèi)雌激素水平低下導(dǎo)致的圍絕經(jīng)期綜合征癥狀，預(yù)防骨質(zhì)疏松和心血管疾病等；但長期應(yīng)用雌激素易產(chǎn)生高血凝狀態(tài)、高血壓、水腫等副反應(yīng)，可能增加乳腺癌及子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病危險(xiǎn)。為此，人們?cè)谥铝で蟠萍に靥娲镏校壳把芯堪l(fā)現(xiàn)植物雌激素(phytoestrogen,PE)可減輕

2、圍絕經(jīng)期癥狀卻不具有上述雌激素的副反應(yīng)。 植物雌激素大豆異黃酮(soybeanisoflavone)是一種雜環(huán)多酚類化合物，主要有金雀異黃素(genistein)，大豆黃素和黃豆黃素。大豆異黃酮的雌激素樣作用對(duì)于絕經(jīng)婦女和雌激素水平相關(guān)的疾病如血脂升高、動(dòng)脈粥樣硬化、骨質(zhì)疏松等均有一定的預(yù)防和治療作用。人們發(fā)現(xiàn)，長期食用大豆的東南亞人群，尤其是日本人，乳腺癌、心血管疾病、更年期潮熱、骨質(zhì)疏松等的發(fā)病率明顯低于歐美等國。研究發(fā)現(xiàn)：

3、亞洲婦女膳食結(jié)構(gòu)中富含異黃酮是導(dǎo)致該差別的主要原因。目前研究發(fā)現(xiàn)異黃酮結(jié)構(gòu)類似雌激素，主要和β型雌激素受體(ERβ)結(jié)合，和α型雌激素受體(ERa)結(jié)合能力弱，未發(fā)現(xiàn)促進(jìn)子宮和乳腺的細(xì)胞增殖的作用，在抗骨質(zhì)疏松，防治動(dòng)脈硬化，抗癌等方面具有良好作用，但雌激素活性弱，僅為雌二醇的1/1000，攝入天然劑量的大豆異黃酮遠(yuǎn)不能達(dá)到機(jī)體的需求。1988年同本武田公司對(duì)異黃酮結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造治療骨質(zhì)疏松取得了明顯療效。因此對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，保留其選擇

4、性雌激素調(diào)節(jié)作用，提高其活性己成為國內(nèi)外研究的焦點(diǎn)。 我們前期實(shí)驗(yàn)研究顯示：以植物雌激素GEN母環(huán)為基本分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改構(gòu)合成了多個(gè)化合物，其中代碼為F11的異黃酮類化合物具有一定的雌激素活性，同時(shí)具有較好的抑制腫瘤細(xì)胞生長，抗骨質(zhì)疏松和預(yù)防心血管疾病的作用。在此基礎(chǔ)上，本實(shí)驗(yàn)以培養(yǎng)的人乳腺上皮細(xì)胞和去卵巢大鼠模型，研究了F11對(duì)乳腺細(xì)胞的生物學(xué)效應(yīng)及其相關(guān)的作用機(jī)制，主要結(jié)果如下： 1.F11對(duì)去勢(shì)大鼠模型乳腺的生物學(xué)效

5、應(yīng)的研究：實(shí)驗(yàn)分為陰性對(duì)照組，E2組，F(xiàn)11組和假手術(shù)組。F11用量50mg/Kg.d連續(xù)腹腔注射12周，其觀察顯示F11能促進(jìn)去勢(shì)大鼠陰道上皮成熟，延緩子宮的萎縮，減緩體重增加，提高子宮濕重/體重比值，乳腺組織腺體數(shù)目增加，腺腔擴(kuò)增，促進(jìn)腺上皮分層生長，但作用均弱于雌激素組；用藥后4周血清中雌二醇含量增加，后漸降至正常水平；乳腺組織中ERα表達(dá)弱于雌激素和假手術(shù)組，但ERβ的表達(dá)強(qiáng)于雌激素組，反映細(xì)胞增殖的PCNA表達(dá)較弱。提示F11

6、具有一定的雌激素活性，能促進(jìn)陰道上皮成熟，延緩子宮和乳腺腺體的萎縮，但其雌激素作用弱于雌二醇，主要是通過ERβ發(fā)揮生物效應(yīng)作用。 2.F11作用于人乳腺上皮細(xì)胞機(jī)制的研究：F11濃度在小于50uM：時(shí)未引起明顯的細(xì)胞增殖周期的阻滯和細(xì)胞凋亡，當(dāng)F11達(dá)到100uM時(shí)引起明顯的細(xì)胞增殖周期阻滯和細(xì)胞凋亡；F11下調(diào)了ERK和P-ERK的表達(dá)，上調(diào)了P-JNK和P-P38的表達(dá)。提示F11引起HBL-100細(xì)胞增殖周期的阻滯和細(xì)胞凋