含氟基團取代異黃酮化合物的合成及抗癌活性研究.pdf

1、從植物中尋找新型高效低毒抗癌藥已成為當今新藥研制的熱點。廣泛分布于植物中的異黃酮類化合物表現(xiàn)出廣泛的生理活性，包括抗癌活性，但因其在腸道內(nèi)吸收甚少或者完全不吸收而導致活性較低。本文的目標是設(shè)計在異黃酮結(jié)構(gòu)中引入具有強穿透能力的含氟取代基，合成具有抗癌活性的新型含氟基團取代異黃酮類化合物，測定其體外抗癌活性，以期獲得具有良好的抗癌活性的先導化合物。 全文分兩部分： 第一部分：含氟基團取代異黃酮化合物的分子結(jié)構(gòu)設(shè)計與合成在分

2、子結(jié)構(gòu)中引入羥基和甲氧基，不僅可以改善異黃酮類化合物的溶解性，而且很可能增強化合物的抗癌活性。因此我們選擇和設(shè)計了分別含有一、二、，三、四個甲氧基的單羥基異黃酮(2a及2d-f)、二羥基異黃酮(大豆異黃酮，2b)和三羥基異黃酮(金雀異黃酮，2c)作為研究的母體化合物。考慮到短的含氟鏈更容易透過血腦屏障，從而被人體組織吸收并發(fā)揮其作用，我們選擇將全氟丁基磺?；茸鳛榛钚曰鶊F引入到異黃酮母體7或4'位的羥基上，設(shè)計合成系列含氟基團取代異黃酮

3、目標化合物，主要包括取代異黃酮-O-全氟烷基磺酸酯和取代異黃酮-O-氟代苯甲酸酯系列異黃酮類化合物。 利用Vilsmeier-Haack反應(yīng)由羥基脫氧安息香合成了5個羥基異黃酮母體化合物(2a，2b及2d-f)，其中2個(2e及2f)系首次合成。羥基脫氧安息香的合成采用了2種方法：其一為Friedel-Crafts酰化法，用間苯二酚與對羥基苯乙酸或?qū)籽趸揭宜岱磻?yīng)，合成羥基脫氧安息香；其二是利用Fries重排由取代苯乙酸苯酯來

4、合成。部分取代苯乙酸苯酯的合成采用了以羥基苯甲醛為原料的5步反應(yīng)法。 用全氟烷基磺酰氟作為親電試劑，將全氟烷基磺?；氲疆慄S酮化合物7或4'位羥基上，合成了6個新的取代異黃酮—O—全氟烷基磺酸酯類化合物(3a—f)。研究發(fā)現(xiàn)，除7位單羥基異黃酮2a可發(fā)生全氟烷基磺?；磻?yīng)外，大豆異黃酮和金雀異黃酮的全氟烷基磺?；磻?yīng)選擇性地發(fā)生在4'位羥基上，這種在多羥基異黃酮類化合物上的選擇性反應(yīng)系首次發(fā)現(xiàn)。另外將對氟苯甲?；氲疆慄S

5、酮化合物7和4'位羥基上，得到2個新的異黃酮類化合物。 文中共合成并表征了35個化合物，其中新化合物19個，首次合成的異黃酮類化合物10個。利用1HNMR、13CNMR、MS、IR和元素分析等對化合物的結(jié)構(gòu)進行了表征。 第二部分：含氟基團取代異黃酮化合物的抗癌活性研究用MTT法和SRB蛋白染色法分別檢測了全氟烷基磺酰基異黃酮化合物3a—f對體外培養(yǎng)人急性白血病細胞HL—60以及對肝癌細胞株BEL—7402的抑制作用，發(fā)現(xiàn)

6、將全氟丁基引入到異黃酮化合物4'位羥基得到的化合物3e和3f對白血病細胞HL—60增殖有強效抑制作用，效果評測為強效。其中3f在10—8mol/L，濃度下對HL—60的抑制率仍達到99.6％。利用SRB法測試樣品對BEL—7402人肝癌細胞的生物活性結(jié)構(gòu)表明，化合物3f對肝癌細胞也有一定的抑制作用，效果評測為弱效。對全氟烷基磺?；〈慄S酮進行了抗HL—60細胞活性的構(gòu)效關(guān)系分析，結(jié)果表明在異黃酮的4'位引入全氟丁基磺?；蟮玫降幕衔?/p>