臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法

1、臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 心血管病研究所 阜外心血管病醫(yī)院 樊朝美,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心

2、血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,新藥的概念與分類,新藥的概念 指化學(xué)結(jié)構(gòu)、組成或作用與已知藥物有某種 不同點(diǎn)，且有一定臨床使用或理論研究價(jià)值。 我國新藥的名稱要求明確、簡單、科學(xué)，不 準(zhǔn)使用代號及容易混同或夸大療效的名稱。,新藥的分類,新藥的分類第一類：首創(chuàng)的原料藥及其制劑 第二類：國外已獲準(zhǔn)生產(chǎn)上市，但未載入藥典， 我國也未進(jìn)口的

3、藥品 、改變給藥途徑第三類：由化學(xué)藥品新組成的復(fù)方制劑 第四類：國外藥典收載的原料藥及制劑 第五類：已上市藥品增加新的適應(yīng)癥,化學(xué)藥品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.1 通過合成或者半合成的方法制 得的原料藥及其制劑 1.2 天然物質(zhì)中提取或者通過發(fā)酵 提取的新的有效單體及其制劑 1.3 用拆分或合成等方法制得的已 知藥物中的光學(xué)異構(gòu)體及制

4、劑,user:,化學(xué)藥品注冊分類,1. 未在國內(nèi)外上市銷售的藥品： 1.4 由已上市銷售的多組份藥物 制備為較少組份的藥物 1.5 新的復(fù)方制劑 1.6 已在國內(nèi)上市銷售的制劑增加 國內(nèi)外均未批準(zhǔn)的新適應(yīng)癥 2. 改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外 上市銷售的制劑,化學(xué)藥品注冊分類,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： 3.1 已在國外上市銷售的制劑及其原料藥，和/

5、或 改變該制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑； 3.2 已在國外上市銷售的復(fù)方制劑，和/或改變該 制劑的劑型，但不改變給藥途徑的制劑；,化學(xué)藥品注冊分類,3. 已在國外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市 銷售的藥品： 3.3 改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑 3.4 國內(nèi)上市銷售的制劑增加已在國外批準(zhǔn)的 新適應(yīng)癥,化學(xué)藥品注冊分類,4、改變已上市

6、銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或 者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料 藥及其制劑。5、改變國內(nèi)已上市銷售藥品的劑型，但不改變 給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（

7、Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制

8、訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 目的 使試驗(yàn)藥物的療效具有可比性 對照試驗(yàn)是臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基礎(chǔ) 試驗(yàn)應(yīng)遵循“齊同對比”的原則 常用對照方法 標(biāo)準(zhǔn)有效藥物平行對照 安慰劑對照

9、 自身交叉對照,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,隨機(jī)化(Randomization) 目的：避免研究者的主觀性，客觀的反映總體的情況

10、。將影響試驗(yàn)的因素均勻分配至各試驗(yàn)組中。 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 目的：排除研究者與受試者因主觀性及心理因素對CT結(jié)果帶來的影響。 方法：單盲法、雙盲法,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compl

11、iance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,樣本量估計(jì)由臨床試驗(yàn)者與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者共同確定應(yīng)符合SDA注冊審評法規(guī)定的最小樣本量要求 臨床試驗(yàn)背景檢索、了解試驗(yàn)藥物的背景資料臨床前藥理、毒理學(xué)、近期相關(guān)臨床試驗(yàn)文獻(xiàn),心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入

12、選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,有效性評價(jià)按照

13、衛(wèi)生部、國家藥品監(jiān)督管理局制訂的“心血管系統(tǒng)藥物臨床研究指導(dǎo)原則”評價(jià),心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,安全性評價(jià) 不良事件：系指在研究過程中（包

14、括用 安慰劑期間）出現(xiàn)的無論與用藥是否有 關(guān)的任何癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查異常,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,不良事件程度判定輕度：能感覺或察覺到，易于耐受中度：對正?；顒?dòng)有影響 重度: 不能從事正常活動(dòng),心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,中止試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)對研究藥物過敏者研究中出現(xiàn)肝、腎功能嚴(yán)重?fù)p害者 腎功能損害：血清肌酐≥2.0mg/ml 肝功能損害：血清谷草轉(zhuǎn)氨酶、血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶≥正常值3倍原有疾病或并發(fā)癥明顯加重

15、引起新的疾病醫(yī)生認(rèn)為如繼續(xù)參加試驗(yàn)不利于受試者的情況；受試者要求退出試驗(yàn),心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,服藥依從性評價(jià)依從性: 受試者遵醫(yī)囑，

16、按給藥方案用藥并堅(jiān) 持完成整個(gè)療程 依從性 = 發(fā)藥量-實(shí)際用藥量/發(fā)藥量-預(yù)期用 藥量×100%)依從性好:臨床試驗(yàn)中，遵照醫(yī)囑服藥，實(shí)際 服藥量為預(yù)期給藥量的80-120％,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,對照試驗(yàn)（Contral Trial） 隨機(jī)化(Randomization) 盲法試驗(yàn)（Blind Trial） 樣本量估計(jì) 臨床試驗(yàn)背景 制訂

17、病例入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn) 有效性評價(jià) 安全性評價(jià) 服藥依從性（compliance）評價(jià) 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理,心血管藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則,統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 臨床試驗(yàn)者與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)者共同參與，臨床試驗(yàn)結(jié)束后，試驗(yàn)數(shù)據(jù)應(yīng)在試驗(yàn)藥物揭盲前輸入計(jì)算機(jī)，數(shù)據(jù)固定后揭盲。根據(jù)在臨床試驗(yàn)中獲得的計(jì)數(shù)、計(jì)量資料決定采用統(tǒng)計(jì)學(xué)的具體方法,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目

18、的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,Ⅰ期臨床試驗(yàn) Ⅱ期臨床試驗(yàn) Ⅲ期臨床試驗(yàn) Ⅳ期臨床試驗(yàn),心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅰ期臨床試驗(yàn) 目的：研究人體對新藥的耐受程度;藥代動(dòng)力學(xué)研究;提出新藥安全有效的用藥方案入選例數(shù)：10－30例,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅱ期臨床試驗(yàn)?zāi)康模捍_定受試藥物的療效及適應(yīng)證 尋找最佳治療方案 觀察不良

19、反應(yīng)及其防治對策,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅱ期臨床試驗(yàn)Ⅱ期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)原則:（1）赫爾辛基宣言倫理原則（2）GCP指導(dǎo)原則（3）符合國家藥品監(jiān)督管理局藥品注冊要求臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)前應(yīng)認(rèn)真評估試驗(yàn)的獲益與風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)中考慮受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表(CRF)與受試者知情同意 書獲得倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)治療起始前需獲得每例受試者自愿簽署的知情同意書,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅱ期臨床試驗(yàn)

20、參加試驗(yàn)的醫(yī)生應(yīng)時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療職責(zé)臨床試驗(yàn)應(yīng)制訂具體的標(biāo)準(zhǔn)操作程序應(yīng)規(guī)定明確的適應(yīng)證及其診斷標(biāo)準(zhǔn)設(shè)對照組進(jìn)行盲法隨機(jī)對照試驗(yàn)選擇入選標(biāo)準(zhǔn)、病例排除標(biāo)準(zhǔn)與病例退出標(biāo)準(zhǔn)劑量與給藥方法,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅱ期臨床試驗(yàn)觀察指標(biāo)療效評價(jià)不良反應(yīng)評價(jià)病人依從性病例報(bào)告表數(shù)據(jù)處理與統(tǒng)計(jì)分析總結(jié)報(bào)告,心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的,Ⅲ期臨床試驗(yàn)心血管藥物的Ⅲ期臨床試驗(yàn)有其特殊性： 近期療效評價(jià)： 血壓、心率、心律失常

21、、心功能、 血脂等指標(biāo)的影響 遠(yuǎn)期療效評價(jià)： 臨床終點(diǎn)評價(jià)，包括嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā) 生率、死亡率的評估Ⅲ期臨床試驗(yàn)病例數(shù)：試驗(yàn)組≥300例可設(shè)盲也可以不設(shè)盲進(jìn)行隨機(jī)對照開放試驗(yàn),Ⅲ期臨床試驗(yàn),隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評價(jià) 近期療效評價(jià) 臨床終點(diǎn)評價(jià),心血管藥臨床試驗(yàn)分期,IV期臨床試驗(yàn)特殊人群的臨床試驗(yàn)IV期臨床試驗(yàn)為上市

22、后開放試驗(yàn)不要求設(shè)對照組不排除根據(jù)需要對某些適應(yīng)癥或某些試驗(yàn)對象進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗(yàn)病例數(shù)按SFDA規(guī)定要求 > 2000例。,IV期臨床試驗(yàn)與大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)的區(qū)別,IV期臨床試驗(yàn) 大樣本隨機(jī)臨床試驗(yàn)發(fā)起者 藥廠廠長（經(jīng)理） 醫(yī)療科研人員藥品 未上市新藥 多為已上市藥品樣本數(shù) 數(shù)百例—上千例 數(shù)千例—數(shù)萬例療程

23、 數(shù)周—數(shù)月 數(shù)月—數(shù)年主要指標(biāo) 臨床癥狀、體征 死亡、重要臨床事件 、生理參數(shù)法規(guī)要求 是法定的過程 不是法定過程審批部門 國家藥品管理局 有關(guān)科研部門經(jīng)費(fèi)來源 生產(chǎn)廠家 國內(nèi)外醫(yī)學(xué)基金等,,,,,國際大規(guī)模多中心臨床試驗(yàn),多個(gè)醫(yī)療中心參加的大樣本（1千-數(shù)萬例）兩種形式：IV期臨床試驗(yàn)或大樣本

24、隨機(jī)臨床試驗(yàn) 以死亡率、發(fā)病率為終點(diǎn)簡單（設(shè)計(jì)簡明、指標(biāo)少而精）、大規(guī)模、隨機(jī)以死亡終點(diǎn)（冠心病死亡）代替中間終點(diǎn)（例如左室肥厚）,心血管藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評價(jià),治療方面： 某種療法的有效性和安全性是最可靠的依據(jù)(金標(biāo)準(zhǔn)) 。但在沒有這些金標(biāo)準(zhǔn)的情況下,其它非隨機(jī)對照試驗(yàn)的臨床研究及其系統(tǒng)評價(jià)也可作為參考依據(jù),但可靠性降低。,心血管藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評價(jià),循證醫(yī)學(xué)定義 慎重、準(zhǔn)

25、確和明智的應(yīng)用獲得的最好研究證據(jù)，同時(shí)結(jié)合臨床醫(yī)師個(gè)人的專業(yè)技能和長期臨床經(jīng)驗(yàn)，考慮患者的價(jià)值觀和意愿，完美結(jié)合三者，制訂出具體的治療方案。,心血管藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）評價(jià),循證醫(yī)學(xué)臨床證據(jù)水平分級（主要指臨床研究的證據(jù)，按質(zhì)量、可靠程度分為五級，可靠性依次降低）A級:RCT的系統(tǒng)評價(jià)和(或)薈萃分析B級:單個(gè)的樣本量足夠的RCT結(jié)果C級:設(shè)有對照組但未用隨機(jī)方法分組D級:無對照的病例觀察E級:專家意見,,臨床試驗(yàn)

26、中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,目 的 確保新藥臨床試驗(yàn)研究結(jié)果數(shù)據(jù)準(zhǔn)確,結(jié)果 可信,對新藥安全性、有效性作出科學(xué)評價(jià) 確保受試者（包括病人）的權(quán)益不受損害,藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范,GCP的主要內(nèi)容新藥臨床試驗(yàn)的審批與試驗(yàn)前要求執(zhí)行赫爾辛基宣言；需經(jīng)

27、倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；需獲得受試者知情同意書對研究者的資格要求與職責(zé)規(guī)定對試驗(yàn)場所、設(shè)備條件的要求藥品質(zhì)量、供應(yīng)、包裝、標(biāo)記、儲(chǔ)藏、使用管理要求對申辦者及監(jiān)查員（monitor）的職責(zé)規(guī)定對藥物管理當(dāng)局的作用的有關(guān)規(guī)定對試驗(yàn)設(shè)計(jì)與試驗(yàn)方案（protocol）的要求對臨床試驗(yàn)質(zhì)量和安全性監(jiān)控要求對試驗(yàn)記錄、數(shù)據(jù)處理、統(tǒng)計(jì)分析與總結(jié)報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化要求等,心血管藥物臨床試驗(yàn)評價(jià)方法,新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則

28、 心血管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗高血壓藥物療效的評價(jià) 抗心力衰竭藥物療效的評價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評價(jià) 抗心律失常藥物療效的評價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評價(jià),臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗高血壓藥物療效的評價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評價(jià) 調(diào)血脂藥物的療效評價(jià)抗心律失常藥物的療效評價(jià) 抗心肌缺血藥的療效評價(jià),抗高

29、血壓藥物療效的評價(jià),高血壓的臨床分類抗高血壓藥物的分類抗高血壓藥物的療效評價(jià)抗高血壓藥物的臨床試驗(yàn)評價(jià),高血壓水平的定義和分類,分類 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg） 理想血壓 < 120 < 80 正常血壓 < 120～129 < 80～84 正常高值

30、 130～139 85～89 　 　 1級高血壓（輕度） 140～159 90～99 2級高血壓（中度） 160～179 100～109 3級高血壓（重度） ≥ 180 ≥ 110 單純收縮性高血壓 ≥140 < 90,,,,不同測量方法的高血壓定義,測量

31、方法 收縮壓（mmHg） 舒張壓（mmHg）診室血壓 140 90 24h連續(xù)血壓監(jiān)測 125 80 家中自測血壓 135 85,,,,抗高血壓藥物的分類2009 ESH-ESC 高血壓防治指南,,,,,,,,,,,,利尿劑,? 阻斷劑,? 阻斷劑,ACEI,鈣拮抗劑,ARBs,,,,,J

32、ournal of Hypertension 2007, 25:1105–1187,長效、平穩(wěn)降壓 － 理想谷峰比值（T/P）、高平滑指數(shù)（SI） 有效的靶器官保護(hù)作用 具有良好的耐受性、副作用小,理想的抗高血壓藥物,1. Parat et al, J Hypertension 1998. 2. Neutel JM. Blood Pressure Monitoring 2001; 6: 9-16.,T/P=谷效應(yīng)值 / 峰

33、效應(yīng)值＝0.68,降壓長效性指標(biāo)－谷峰比值（T/P ratio）,谷峰比值所關(guān)注的是降壓藥物在劑量末對血壓對控制是否還能保持較好的水平，T/P ratio主要反映的是降壓藥物的長效性問題,,,Parat et al, J Hypertension 1998.,降壓平穩(wěn)性指標(biāo)－平滑指數(shù) (SI),給藥后時(shí)間,? BP (mmHg),平滑指數(shù) : 服藥后血壓每小時(shí)變化值的均值與標(biāo)準(zhǔn)差的比值,SI反映整個(gè)24h時(shí)間內(nèi)血壓下降的平穩(wěn)程度，平滑指

34、數(shù)越高提示血壓控制越平穩(wěn)，對靶器官的保護(hù)作用就更好,近期的研究證明平滑指數(shù)與靶器官損害之間的相關(guān)性，優(yōu)于谷峰比值,抗高血壓藥物療效的評價(jià),近期療效評價(jià) 血壓下降值：為經(jīng)抗高血壓藥物治療前后的血壓差值；目的血壓達(dá)標(biāo)率：指坐位血壓降至140/90 mmHg以下；24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓：降壓谷/峰比值須大于50% ；靶器官（心、腦、腎及大血管）功能損害程度及并發(fā)癥 遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評價(jià)心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能不全、

35、心血管事件 及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率,抗高血壓藥物療效的評價(jià),近期抗高血壓藥療效評價(jià)指標(biāo)達(dá)目的血壓率（< 140 /90mmHg）谷峰比值（T/P ratio）平滑指數(shù) (SI)降壓總有效率 降壓總有效率評價(jià)顯效：舒張壓下降10 mmHg并降至正常 或下降20mmHg以上有效：舒張壓下降未達(dá)10 mmHg，但 降到正?；蛳陆?0 -19 mmHg無效：未達(dá)到有效標(biāo)

36、準(zhǔn),抗高血壓藥物療效的評價(jià),遠(yuǎn)期（臨床終點(diǎn)）療效評價(jià)指標(biāo) 心肌梗死、心力衰竭、腦卒中、腎功能 不全、心血管事件及心血管并發(fā)癥的發(fā)病率與死亡率,試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨訪時(shí)間 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 CCB HOT 非洛地平 3.8年 18790 確定帶來最大益處的最佳血壓；

37、 DBP83mmHg顯著降壓CAD病人獲益 INSIGHT 拜新同 3年 6321 單藥血壓控制率為73.3%; 心、腦、血管事件減少50% ALLHAT 氨氯地平

38、 6年 40000 CCB與利尿劑療效相似 ACEI CAPPP 卡托普利 6.1年 10985 心腦血管事件顯著減少 MI及死亡率顯著低于對照組β阻滯劑 ASCOT 阿替洛爾 5年 18790 氨氯地平+ATO優(yōu)

39、于 阿替洛爾+利尿劑 ARB VALUE 纈沙坦 7年 15000 ARB具有良好的降壓及心腦血

40、 管保護(hù)作用，全面干預(yù)心血管 事件鏈。,抗高血壓藥 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效

41、的評價(jià)方法,抗高血壓藥物的療效評價(jià)抗心力衰竭藥物的療效評價(jià) 調(diào)血脂藥物的療效評價(jià)抗心律失常藥物的療效評價(jià) 抗心肌缺血藥的療效評價(jià),抗心力衰竭藥物療效的評價(jià),近期療效評價(jià) （ 1個(gè)月）心功能(NYHA分級)LVEF(%) (心血池掃描、2DE )運(yùn)動(dòng)耐量測定（6分鐘步行法）血液動(dòng)力學(xué)監(jiān)測：心指數(shù)（CI）、PWP左心室舒張功能測定（E/A ratio） 臨床終點(diǎn)評價(jià)（ 6～12個(gè)月） 心血管事件、猝死的發(fā)生率心血

42、管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率,抗心力衰竭藥物療效的評價(jià),近期療效評價(jià)顯效：心功能改善2級和/或LVEF增加20%； 或心指數(shù)較治療前增加1.0L/min/m2有效：心功能改善1級和/或LVEF增加10%； 或心指數(shù)較治療前增加0.5L/min/m2無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者,抗心力衰竭藥物療效的評價(jià),隨機(jī)臨床試驗(yàn)結(jié)果（臨床終點(diǎn)評價(jià)）住院率心血管事件、猝死發(fā)生率心血管并發(fā)癥的發(fā)生率與死亡率合并終點(diǎn)

43、（死亡率 + 住院率）,試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨 訪 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 β阻滯劑 MDC 美托洛爾 1-1.5年 383 死亡率下降35% MERIT－HF 美托洛爾 1.5年 3991

44、 心血管病死亡率降低38％ CIBIS Ⅲ 比索洛爾 1.5年 1010 總病死率降低34％ US-Carvedilel 卡維地洛 0.5年 1094 降低死亡危險(xiǎn)性65％ SAVE

45、 卡托普利 3.5年 2231 死亡危險(xiǎn)性↓21% CONSENSUS 依那普利 1.5年 253 總死亡率↓40% ACEI SOLED 依那普利 3年 4228 死亡危險(xiǎn)性↓29% AIRE 雷米普利 1.5年 2006

46、 死亡相對危險(xiǎn)↓27% HOPE 雷米普利 4.5年 9541 降低卒中、MI和CVD死亡率達(dá)22% ELITE II 氯沙坦 4.8年 9193 使心血管死亡、中風(fēng)、心肌梗死 ARB

47、 的綜合終點(diǎn)危險(xiǎn)性下降13% Val-HeFT 纈沙坦 1.5-3.5年 5000 顯著降低聯(lián)合病死率/病殘率達(dá) 13.3%明顯減少心衰住院率27.5% CCB

48、PRAISE 氨氯地平 1.2年 1153 總死亡率PLA.38%:AMIL.33%,抗心力衰竭藥隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗高血壓藥物療效的評價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評價(jià)抗心律失常藥物療效的評價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評價(jià),調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),高血脂癥的臨床分類調(diào)血脂藥的分類調(diào)血脂藥的臨床藥效評價(jià)

49、具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗(yàn),調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),高血脂癥的臨床分類高膽固醇血癥高甘油三脂血癥混合型高血脂癥,調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),調(diào)血脂藥分類HMG-CoA 還原酶抑制劑（他汀類） 阿托伐他汀、辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀 苯氧芳酸類（貝特類） 氯貝丁酯、非諾貝特、苯扎貝特、吉非貝齊 煙酸及其衍生物 煙酸、甲氧吡嗪 膽酸螯合劑小腸膽固醇吸收抑制

50、劑 依澤麥布 其他降脂藥 普羅布考、泛硫乙胺,調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),近期療效評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)遠(yuǎn)期療效評價(jià),調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),近期療效：治療8-12W 血脂變化 遠(yuǎn)期療效：定量冠脈造影、臨床終點(diǎn)評價(jià),調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),近期調(diào)血脂藥物療效的評價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：血清總膽固醇(TC)下降≥ 20％ 血清低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)下降≥ 20％ 甘油三

51、酯(TG)下降≥ 40％ 高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)上升≥ 10mg/dl （達(dá)以上任一項(xiàng)者） 有效：TC下降10％- < 20％; LDL-C 下降10％- <20％; TG下降20％- < 40％; HDL-C 升高4 mg/dl - <10 mg/dl; （達(dá)以上任一項(xiàng)者） 無效：未達(dá)到有效標(biāo)準(zhǔn)者 惡化：T

52、C上升10％；TG上升10％； HDL-C下降4mg/dl； （達(dá)以上任一項(xiàng)者）,調(diào)血脂藥的臨床療效評價(jià),定量冠脈造影評價(jià)治療前后同支病變處的定量冠狀動(dòng)脈造影改變進(jìn)展（Progression）：冠狀動(dòng)脈病變增加12%逆轉(zhuǎn)（Regression）：冠狀動(dòng)脈病變減少 12%,具有里程碑意義的他汀類藥物臨床試驗(yàn),遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評價(jià),血 脂 異 常 患 者的心血管疾病 防 治 策 略與 指

53、 南,National Cholesterol Education ProgramAdult Treatment Panel III (ATP III) Guidelines 美國醫(yī)學(xué)雜志（JAMA),美國國家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)：ATP III 內(nèi)容,LDL-C：首要治療目標(biāo)LDL-C目標(biāo)值：<100 mg/dL（2.60 m

54、mol/L) ---與ATP II內(nèi)容基本相同 美國醫(yī)學(xué)雜志（JAMA),,,,,冠心病+膽固醇高,冠心病+膽固醇

55、不高,無冠心病+膽固醇高,無冠心病+膽固醇不高,膽固醇>3.5mmol/lHTN or DM,,,,4S,CARE,WOSCOP,,AFCAPS/TexCAPS,4S,,Lipid,,HPS n=20536ASCOT n=20536,遠(yuǎn)期療效（臨床終點(diǎn)）評價(jià),具有里程碑意義的臨床試驗(yàn),冠心病防治史上五個(gè) 具有里程碑意義的臨床試驗(yàn)特點(diǎn) （ 4S、CARE、LIPID、WOSCOPE、TexCAPS ）,

56、使用他汀類調(diào)血脂藥物冠心病死亡率和致殘率顯著降低治療后血漿TC和LDL-C明顯降低隨訪時(shí)間長（5 - 8年）未見自殺、暴力、惡性腫瘤等非冠心病上升,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗高血壓藥物療效的評價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評價(jià)抗心律失常藥物療效的評價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評價(jià),抗心律失常藥物療效的評價(jià),近期療效評價(jià)顯效：心律失常消失或減少90％以上有效：心律失常減少50％以上無效：未達(dá)到

57、有效水平 臨床終點(diǎn)評價(jià) 抗心律失常藥物不但要評價(jià)其上述的近期療效，還應(yīng)對其遠(yuǎn)期效果進(jìn)行評估:預(yù)期減少猝死的發(fā)生率、長期治療后對心血管事件及心血管病死亡率及嚴(yán)重并發(fā)癥的影響,試驗(yàn)藥分類 試驗(yàn)縮寫 藥 名 隨訪時(shí)間 例 數(shù) 　 結(jié) 論　 I類抗心律 CAST 英卡胺 10個(gè)月 1727 增加總死亡率2.6倍，提前失常藥物

58、 氟卡胺 終止試驗(yàn)；(MI后6天-2年) GESICA 胺碘酮 13個(gè)月 516 CHF小劑量ami↓總死亡率19%Ⅲ類抗心律 CAMIAT 胺碘酮 2年 1202 總死亡率↓38%心臟猝死明顯減少失常藥物

59、 （AMI后6-45天） AVID 胺碘酮 3年 816 評價(jià)抗心律失常胺碘酮與ICD ICD 對死亡率；1年死亡率↓38%； 2-3年死亡率↓25%抗心律 AFFI

60、RM 胺碘酮 2年 4060 控制心律組的總死亡人數(shù)失常藥物 索他洛爾 率高于控制心室率組 β阻滯劑 但二組無明顯差異 地高辛

61、 華法令,抗心律失常藥物 隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）簡介,,,,,,,,,,,,,,治療策略心律控制 VS 室率控制,AFFIRM.NEJM.2002:1825E,非心血管死亡率,各種原因的死亡率比較,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗高血壓藥物療效的評價(jià)抗心力衰竭藥物療效的評價(jià) 調(diào)血脂藥物療效的評價(jià)抗心律失常藥物療效的評價(jià) 抗心肌缺血藥療效的評價(jià),心血管藥物臨床試驗(yàn)的評價(jià),抗心肌缺血藥的療效判定標(biāo)準(zhǔn)顯效：同等勞累

62、程度不引起心絞痛或心絞痛發(fā)作次數(shù)減少 80％以上，硝酸甘油消耗量減少80％以上有效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少50％-80％無效：心絞痛發(fā)作次數(shù)及硝酸甘油消耗量均減少不到50％加重：心絞痛發(fā)作次數(shù)、程度及持續(xù)時(shí)間加重，硝酸甘油 消耗量增加,臨床試驗(yàn)中常用心血管藥物療效的評價(jià)方法,抗心肌缺血藥的心電圖改善判定標(biāo)準(zhǔn) 顯效： 靜息心電圖恢復(fù)正常，次極限量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)由陽

63、性轉(zhuǎn) 為陰性或運(yùn)動(dòng)耐量上升二級 改善： 靜息心電圖或次級量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖缺血性ST段下 降，治療后回升1.5mm以上，但未正常；或主要導(dǎo) 聯(lián)倒置T波變淺達(dá)50％以上或T波由平坦轉(zhuǎn)為直立或 運(yùn)動(dòng)耐量上升一級 無改變：靜息或次極量運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)心電圖與治療前基本相同,總 結(jié),新藥的概念與分類 心血管藥物臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)原則 心血

64、管藥臨床試驗(yàn)分期與目的 藥物臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（GCP） 心血管藥臨床試驗(yàn)的評價(jià)方法,謝謝！,生存與心臟擴(kuò)大 SAVE心臟后果預(yù)防評估 HOPE氯沙坦高血壓患者生存試驗(yàn) LIFE心臟后果預(yù)防評估 HOPE心功能不全比索洛爾研究 （ CIBIS Ⅱ Cardiac Insufficiency Bisoprolo1 Study Ⅱ）美托洛爾控釋與緩釋制劑對心功能不全隨機(jī)干預(yù)研究 （ MERIT－HFMetoprolol CR

65、／XL Randomised Intervention Trial in Heart Failure） 纈沙坦心力衰竭試驗(yàn) Val-HeFT (VALSARTAN HEART FAILURE TRIAL,)美托洛爾對DCM死亡率的影響MDC: Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy Trial北歐依那普利CONSENSUS :Coope

66、rative North Enalapril Survival Study 卡維地洛前瞻性隨機(jī)COPERNICUS試驗(yàn)（Carvedilol Prospective Randomised Cumulative Survival trialRales 試驗(yàn)血管擴(kuò)張劑治療心功能不全研究 V-HeFT吉非羅齊對CAD患者生存率影響 （ HHS, Helsinki Heart Study）北歐辛乏他汀生存研究（4S,Scandinav