缺氧誘導因子、血管生成素及其受體與膠質(zhì)瘤血管形成的實驗研究.pdf

1、背景和目的： 惡性膠質(zhì)瘤是人類最常見的原發(fā)腦腫瘤，具有高度依賴的血管新生，有明顯的微血管增殖和血管生成本質(zhì)。惡性膠質(zhì)瘤中異常血管結構形成的分子機制還不清楚。缺氧誘導因子-1，作為一種重要的細胞對缺氧應答的調(diào)節(jié)因子在腫瘤的中高水平存在，通過上調(diào)數(shù)個靶基因在腫瘤的發(fā)生中起著重要的作用。血管內(nèi)皮生長因子VEGF和血管生成素洶曲一族和酪氨酸蛋白激酶受體Tie-2相結合的生長因子配體等，在涉及發(fā)育過程和病理過程的血管新生中起著關鍵性的作用

2、。檢測缺氧誘導因子-1，血管生成素-2和酪氨酸蛋白激酶受體Tie-2 mRNA表達，試圖發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)瘤中生長和演進過程中的一些新的腫瘤血管新生作用機制和臨床病理意義。 46例腦膠質(zhì)瘤手術標本和8例由腦內(nèi)減壓術患者術中獲得正常腦組織為對照組。所有標本福爾馬林固定，處理后做蠟塊保存。分別用免疫組化的方法檢測HIF-1和Ang-2和用原位雜交方法檢測Tie-2 mRNA的表達。應用統(tǒng)計軟件SPSS120分析所有數(shù)據(jù)，P<0.05有統(tǒng)計學

3、意義。 結果： HIF-1α陽性表達主要定位于腫瘤細胞核，部分位于胞漿內(nèi)，正常腦組織中不表達，其中Ⅰ-Ⅱ級與Ⅲ-Ⅳ級兩組之間表達率有統(tǒng)計學差異，P<0.05。Ang-2蛋白陽性染色定位于膠質(zhì)瘤細胞和血管內(nèi)皮細胞的胞質(zhì)中，正常腦組織不表達。膠質(zhì)瘤Ang-2陽性率Ⅲ～Ⅳ級與之間比較有顯著性差異(P<0.01)，膠質(zhì)瘤Ⅰ～Ⅱ級Ang-2蛋白表達陽性率顯著高于正常腦組織，(P<0.05)。原位雜交結果顯示，Tie-2主要定位于腫

4、瘤組織及瘤周組織的血管內(nèi)皮細胞胞漿內(nèi)。Ⅲ～Ⅳ級膠質(zhì)瘤Tie-2的表達水平(22.95±6.88)高于Ⅰ～Ⅱ級(15.32±4.69)，兩組之間差異有顯著性意義，P<0.01。正常腦組織Tie-2蛋白表達水平(5.37±2.64)低于腫瘤組織(P<0.01)。HIF-1αAng-2和Tie-2表達與患者年齡、性別、腫瘤大小均無明顯相關性(P>0.05)。Tie-2mRNA表達在HIF-1α蛋白表達陽性組明顯高于陰性組P<0.05，HIF-

5、1α蛋白表達與Ang-2蛋白表達存在顯著的相關性(r=0.631，P<0.05)，HIF-1α蛋白陽性組，其Ang-2蛋白表達量高于HIF-1αL表達陰性組。但Ang-2蛋白表達與Tie-2 mRNA表達之間并無相關性，P>0.05。 討論： HIF-1α蛋白主要表達于腫瘤的缺氧區(qū)，隨著腫瘤惡性程度的增高表達增強，且在壞死邊緣最明顯，可能和惡性生物學行為密切相關。Ang-2蛋白與膠質(zhì)瘤的血管成熟度呈負相關，隨著膠質(zhì)瘤惡性

6、程度的增高表達明顯上調(diào)，很可能通過使血管的穩(wěn)定性下降，啟動早期的血管形成信號，與VEGF協(xié)同作用，共同促進腫瘤血管生成。Tie-2mRNA表達于腫瘤的血管內(nèi)皮細胞中，隨著腫瘤惡性程度的增高表達增強，參與腫瘤的血管新生。膠質(zhì)瘤中乏氧環(huán)境下產(chǎn)生的大量HIF-1分子，其進一步激活Ang-2的表達，通過作用于Tie-2受體，在VEGF的協(xié)同作用下，促進腫瘤的血管新生。 結論： 高表達Ang-12和/或HIF-1α的腦膠質(zhì)瘤，其組