馬凡綜合征與Liddle綜合征分子遺傳學與臨床研究.pdf

1、馬凡綜合征(Marfan syndrome,MFS)是最常見的遺傳性結(jié)締組織的病變之一,主要累及骨骼、眼和心血管系統(tǒng)。馬凡綜合征是由定位于人類15號染色體(15q15-q21-3)的原纖維蛋白(the flbrlllln-1 gene,FBN1)基因突變所致。目前共發(fā)現(xiàn)了1750種FBN1基因突變,可以導致馬凡綜合征,突變的位點隨機分布在整個FBN1基因中,且沒有明顯的熱點突變。盡管主動脈瘤/夾層突然破裂是馬凡綜合征患者最主要的死因,但

2、關(guān)于累及心血管系統(tǒng)的馬凡綜合征患者的基因型表型關(guān)聯(lián)研究甚少。
　　 本研究通過收集符合心血管系統(tǒng)主要診斷標準的馬凡綜合征患者及家系,檢測FBN1基因并進行基因型和表型關(guān)系的研究,將進一步闡明馬凡綜合征的發(fā)病機制。
　　 方法:2008年12月至2010年6月期間,就診于阜外心血管病院門診和血管外科病房的21例馬凡綜合征患者為實驗組納入此研究。以150例體檢證實無器質(zhì)性心臟病且無血緣關(guān)系的健康中國人為對照組。應用聚合酶鏈反

3、應和直接測序的方法檢測FBN1,明確該基因突變位點并進行基因型表型分析。以“FBN1 mutation”“phenotype”和“Marfan syndrome”為關(guān)鍵詞系統(tǒng)搜索PubMed(http://www.ncbinlm.nih.gov/pubmed)和Embase(http://www.embase.com)數(shù)據(jù)庫,得到從1990年至2009年9月發(fā)表的文獻,文獻的入選標準為有詳細的FBN1基因突變攜帶者的基因型和表型數(shù)據(jù),將

4、其與本研究的基因型與表型數(shù)據(jù)合并共890例FBN1基因突變攜帶者,進行基因型表型分析。
　　 結(jié)果:本研究共納入21例無血緣關(guān)系的患者,其中12例為經(jīng)典的確診馬凡綜合征患者。臨床確診的馬凡患者FBN1基因突變檢出率為10/12,而另9例臨床疑似馬凡患者突變檢出率則很低(2/9)。檢出突變中10個為國際首次報道的新發(fā)突變,(c.357 C>A,c.493 C>T,c.1374T>.A,c.4143delG,c.6987 C>G,c

5、.7238G>A,c.7765A>G,c.8200A>G,c.8431 G>A,c.8547 T>G),2個為已報道突變(c.4567C>T,c.4615C>T).本研究結(jié)果顯示攜帶FBN1基因終止突變患者符合心血管系統(tǒng)主要診斷標準的比例明顯高于攜帶FBN1基因其它類型突變患者的比例(78.3％vs.68.1％；p=0.002)；24-32號外顯子基因突變患者心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率明顯高于1-21號外顯子突變的患者(77.0％vs.68

6、.1％；p=0.04)；攜帶43-65號外顯子突變的患者與24-32號外顯子基因突變患者相比,血管系統(tǒng)疾病的發(fā)生率差別無統(tǒng)計學意義(71.4％vs.77.0％；p=0.133)。
　　 結(jié)論:本研究新發(fā)現(xiàn)十個世界首次報道FBN1基因突變,4例臨床疑似患者通過基因檢測明確診斷；從基因突變類型來看,FBN1基因終止突變多與主動脈根部擴張和或主動脈夾層等心血管系統(tǒng)病變的發(fā)生相關(guān)；從基因突變位點在FBN1基因的分布來看,24-32號和4