dravet綜合征臨床

1、Dravet 綜合征的診斷和治療北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科 張?jiān)氯A,Dravet綜合征,Dravet綜合征，又稱嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy)1978年由Dravet首次報(bào)道1989年ILAE在癲癇和癲癇綜合征分類中將其歸為兼有全面性和部分性發(fā)作的癲癇綜合征2001年Engel在癲癇綜合征分組中，將其歸為癲癇性腦病組,并命名為Dravet 綜合征,Dravet綜合征

2、的臨床特點(diǎn),1歲以內(nèi)常以熱性驚厥起病起病高峰年齡為6個月左右發(fā)熱誘發(fā)的全面性或半側(cè)陣攣發(fā)作1次發(fā)熱中易反復(fù)發(fā)作易發(fā)生驚厥持續(xù)狀態(tài)1-4歲出現(xiàn)多種形式的無熱驚厥肌陣攣發(fā)作、部分性發(fā)作、全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作具有熱敏感的特點(diǎn)，低熱即可誘發(fā)發(fā)作易發(fā)生癲癇持續(xù)狀態(tài),Dravet綜合征的臨床特點(diǎn),1歲以前發(fā)育正常1歲以后逐漸出現(xiàn)智力發(fā)育落后可有共濟(jì)失調(diào)和錐體束征 對抗癲癇藥物療效差,Dravet綜合征的腦電圖特點(diǎn),

3、1歲以內(nèi)表現(xiàn)為反復(fù)的熱性驚厥時EEG多為正常 隨病情發(fā)展，背景活動逐漸惡化，慢波活動增多額、中央、頂區(qū)可有4-5Hz陣發(fā)性θ節(jié)律1歲以后出現(xiàn)全導(dǎo)棘慢波、多棘慢波，常有局灶性或多灶性放電約30%的患兒閃光刺激容易誘發(fā)陣發(fā)性放電,病 因,所有病例均未發(fā)現(xiàn)明確腦損傷的病因30～50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史可有同胞兒共患及單卵雙胎共患已證實(shí)約80%的病例有鈉離子通道 ?1亞單位基因SCN1A突變,Dravet綜合征臨床遺

4、傳學(xué),約30-50% 的患兒有熱性驚厥或癲癇家族史,鑒別診斷,熱性驚厥Lennox-Gastaut綜合征 Doose綜合征,如何早期預(yù)測Dravet綜合征,1歲以內(nèi)的嬰兒, 熱性驚厥有以下特點(diǎn)時要警惕Dravet綜合征發(fā)病年齡早，多在6個月左右（特別是接種百白破疫苗后發(fā)作）長時間的熱性驚厥*24小時內(nèi)反復(fù)發(fā)作*半側(cè)陣攣或部分性發(fā)作*低熱即可誘發(fā)發(fā)作SCN1A基因突變篩查有助于早期診斷,66例Dravet綜合征SCN1A基

5、因突變分析,病例主要來源于我院兒科神經(jīng)門診或病房就診的患兒，少數(shù)來源于其他醫(yī)院介紹的病例臨床表型符合Dravet綜合征的臨床特點(diǎn)SCN1A基因突變篩查方法PCR擴(kuò)增和DNA直接測序多重連接依賴的探針擴(kuò)增（MLPA）66例中，51例發(fā)現(xiàn)SCN1A基因突變，突變率約為77.3%,51例Dravet綜合征SCN1A突變類型,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,NH2,COOH,I,

6、II,III,IV,,,,,,,,,,,,,,,synonymous,COOH,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,48例患兒SCN1A基因突變位點(diǎn),36個突變位點(diǎn)尚未見國際報(bào)道,A.正常對照 B.1例患兒（陰性）C.1例患兒外顯子 3、4、5、6、7、8、9、10的重復(fù)D.1例患兒外顯子 22、23的缺失,MLPA法篩查SCN1A基因大片段缺失或重復(fù),Dravet綜合征的治療

7、,本癥多數(shù)病人對抗癲癇藥物療效欠佳丙戊酸、妥泰、氯硝西泮、左乙拉西坦對部分患兒有效拉莫三嗪、卡馬西平、奧卡西平可加重發(fā)作，應(yīng)避免選用生酮飲食對部分患兒有效盡量避免導(dǎo)致基礎(chǔ)體溫升高的因素 感染、疫苗接種、熱水浴等,預(yù) 后,本癥遠(yuǎn)期預(yù)后差大部分患兒到成年期癲癇發(fā)作持續(xù)存在，并有智力損害文獻(xiàn)報(bào)道，死亡率高，可達(dá)15%，主要死于癲癇持續(xù)狀態(tài)和意外事故,李xx，男，2歲,主因“間斷抽搐1年半”入院生后6個月發(fā)熱T39℃時

8、抽搐 , 雙眼向左斜視，左側(cè)肢體抽搐，意識喪失，約5min之后２個月因發(fā)熱又發(fā)作４次， T37.5-38，表現(xiàn)雙眼偏斜、半側(cè)或全身抽搐，最長持續(xù)約20min，EEG（－）生后9個月出現(xiàn)無熱抽搐，約每周1-2次，半側(cè)或全身抽搐，24h EEG（－），服德巴金發(fā)作減少,１歲時因發(fā)熱3天內(nèi)發(fā)作9次， T38-38.5℃，表現(xiàn)雙眼向一側(cè)偏斜、半側(cè)或全身抽搐，4h VEEG（-）；１歲2個月起發(fā)作加重 ，每月６-10次，加得理多口服因發(fā)作

9、次數(shù)增加，2周后減停。予德巴金+妥泰，每月發(fā)作3-4次；,１歲4個月始，發(fā)作表現(xiàn)多樣雙眼向一側(cè)凝視或伴一側(cè)肢體抽搐全身強(qiáng)直-陣攣抽搐;眼瞼眨動偶有愣神太陽光下易發(fā)作,1歲10個月 因發(fā)熱1天內(nèi)發(fā)作9次，最長持續(xù)25 min;仍反復(fù)無熱抽搐，最多時一日發(fā)作3-5次，加拉莫三嗪，效果不佳；2歲時因發(fā)熱1天內(nèi)抽搐12次，住北大醫(yī)院；,圍產(chǎn)期無異常1歲會走，但1歲10個月后出現(xiàn)步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，語言發(fā)育落后無癲癇及熱性驚厥家族

10、史神經(jīng)系統(tǒng)查體：步態(tài)不穩(wěn)，左側(cè)巴氏征（+）頭顱MRI未見異常,發(fā)作錄像,全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作眼瞼肌陣攣部分性發(fā)作,VEEG（2歲）,背景彌漫性θ為主慢波；睡眠期可見雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)或前顳區(qū)少量散發(fā)棘波;閃光刺激（2-60Hz)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波、棘波或快波節(jié)律。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒出現(xiàn)反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。,背景彌漫性θ為主慢波,右額區(qū)棘波,左中央?yún)^(qū)棘波,右前顳區(qū)棘慢波,閃光刺激（2~60H

11、z)誘發(fā)全導(dǎo)高-極高波幅不規(guī)則棘慢波。連續(xù)性棘慢波節(jié)律時患兒反應(yīng)減低，有時伴單下頭頸部肌陣攣或眼瞼眨動。,閃光刺激誘發(fā)全導(dǎo)連續(xù)不規(guī)則棘慢波，同期患兒表現(xiàn)不典型失神伴眼瞼肌陣攣發(fā)作,病例特點(diǎn),生后6個月以熱性驚厥起??；之后出現(xiàn)多種發(fā)作形式的無熱驚厥發(fā)熱時發(fā)作明顯增多；早期EEG正常, 以后出現(xiàn)異常放電，閃光刺激(+)；早期發(fā)育正常，以后出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)；對多種抗癲癇藥效果不佳；,診 斷,癲癇全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作肌陣攣發(fā)作部分運(yùn)

12、動性發(fā)作不典型失神Dravet綜合征（嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲癇）,本例患兒鈉離子通道SCN1A基因第22外顯子存在雜合突變： c.4298G>A， GGA →GAA，導(dǎo)致G1433E ，即1433位的甘氨酸（Gly）被谷氨酸（Glu）替代。父母未見異常。,本例患兒隨訪,現(xiàn)4歲半，口服妥泰和氯硝西泮，無發(fā)熱誘因時約2-3月發(fā)作1次，部分性發(fā)作或GTCS；發(fā)熱時發(fā)作次數(shù)增加，為全面強(qiáng)直陣攣發(fā)作；3歲后在太陽光下不易誘發(fā)發(fā)作；語言、

13、智力發(fā)育較同齡兒明顯落后，走路步態(tài)不穩(wěn)，易摔跤，會說3～4個字的句子,運(yùn)動發(fā)育隨訪,謝謝大家,zhangyhdr@126.com13910506960,突變來源分析,40例突變?yōu)樾律蛔?例為遺傳性突變2例突變由體細(xì)胞嵌合體的母親遺傳而來8個家系由于尚未得到父親或母親的血樣，目前不能完全明確突變來源,遺傳性突變,先證者及其母親均存在突變;先證者父親未見異常,表2 17例SMEI患兒的SCN1A基因突變,母親為突變嵌合體的家系

14、-1,先證者及其姐姐存在突變;母親為突變嵌合體；父親及先證者舅舅均未見異常,c.5656C>T/p.R1886X,母親為突變嵌合體的家系-2,c.302G>A/R101Q,先證者及其妹妹存在突變;母親為突變嵌合體；父親未見異常,,,,,a.II-8,b.II-7,c.III-5,d.III-6,A,B,Dravet綜合征SCN1A基因突變篩查的意義,有助于早期明確診斷為選擇抗癲癇藥物提供參考判斷預(yù)后遺傳咨詢,