FOXO3a、IKKγ蛋白表達在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌變中的作用.pdf

1、背景： 子宮內(nèi)膜異位癥(內(nèi)異癥)指具有生長功能的子宮內(nèi)膜組織出現(xiàn)在子宮腔被覆粘膜以外的身體其它部位，是常見的婦科疾病，見于約10％的生殖年齡婦女及2-4％的絕經(jīng)后婦女。雖是種良性病變，但它具有類似惡性腫瘤的生物學行為，如細胞增殖、細胞侵襲、新血管生成等。且有約0.7-2.5％的子宮內(nèi)膜異位癥病人可發(fā)生惡性變，其中最常見的部位在卵巢。卵巢內(nèi)異癥發(fā)生癌變的誘因及機制并不清楚。 Forkhead轉錄因子家族是2000年統(tǒng)一命名

2、的翼螺旋／叉頭型轉錄因子調(diào)節(jié)家族，具有結合DNA、增強和抑制轉錄等功能。該家族成員都具有高度保守的Forkhead結構域，即有3個α螺旋和2個大環(huán)形成的翅膀樣(winged)結構。目前已經(jīng)克隆出17個亞類100多種Fox基因家族成員，分別被命名為FoxA～Q，其中研究最深入的是O亞家族FoxO，O亞家族最突出的特點是具有三個保守的Akt／PKB磷酸化位點，分別對應于Thr24、Ser256和Ser319。FoxO在細胞周期調(diào)控和細胞凋亡

3、中發(fā)揮著重要的作用，F(xiàn)oxO活性降低可引起細胞周期停滯減弱，DNA損傷修復能力受損，細胞凋亡減弱，進而導致腫瘤的進展。人類的FoxO成員又可進一步分為FOXO1(FKHR)、FOXO3a(FKHR-L1)和FOXO4(AFX)。FOXO3a定位于6號染色體(6q21)，編碼673個氨基酸，與磷脂酰肌醇-3激酶(P13-K)、Ras、蛋白激酶B和胰島素樣生長因子受體1(IGFR1)等信號傳導通路有關。 NF-κ B(核轉錄因子-κ B)信

4、號通路是炎癥反應中主要的信號傳導通路，包括NF-κ B、I κ B(κB抑制蛋白)、IKK(IκB激酶)。近年研究發(fā)現(xiàn)其與腫瘤發(fā)生有著重要關系。有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB在卵巢癌中呈持續(xù)性活化，卵巢癌的發(fā)生及浸潤轉移與NF-κB及其抑制因子間正常平衡的破壞及隨之而來的系列NF-κB依賴基因表達的改變密切相關。IKK是一蛋白激酶復合體，包括兩個催化亞基IKKα、IKKβ和1個調(diào)節(jié)亞基IKK γ，是NF-κB信號傳導通路的關鍵性激酶。它在NF-κ

5、B的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要的作用，是調(diào)控細胞的增殖、存活、抗凋亡以及腫瘤形成中的關鍵信號分子。IKK γ又被稱為NEMO (NF-κB essentialmodifier，NF-κB的重要調(diào)節(jié)器)，由419個氨基酸殘基構成，具有α螺旋區(qū)域和1個鋅指結構域，對IKK復合物和NF-κB信號通路的活化是必不可缺少的，它是連接IKK復合體與信號通路上下游的結構復合物。 FOXO3a、IKKγ與卵巢內(nèi)異癥癌變的關系未見有研究報道，本研究采用免疫組

6、化的方法，檢測卵巢內(nèi)異癥癌變和卵巢子內(nèi)異癥患者組織中FOXO3a、IKK γ蛋白的表達，初步探討兩者在卵巢子宮內(nèi)膜異位癥癌變發(fā)生中的作用。 材料和方法： 選擇1998年1月～2006年10月在浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院和浙江省腫瘤醫(yī)院住院手術治療的卵巢內(nèi)異癥癌變患者30例作為研究對象。全部病理切片均由婦科病理專家復核確診，診斷符合Sampon和Scott的綜合標準。選擇同期浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院收治的臨床因素與癌

7、變組基本一致，且組織切片有明顯囊壁及上皮的卵巢內(nèi)異癥患者30例作為對照組。通過S-P免疫組化染色技術對其石蠟包埋標本進行FOXO3a、IKKγ蛋白表達的檢測。 結果： 1.FOXO3a蛋白表達主要定位于細胞核，在卵巢內(nèi)異癥癌變組的表達以(+-++)為主，在卵巢內(nèi)異癥組的表達以(++-+++)為主。卵巢內(nèi)異癥癌變組的FOXO3a蛋白表達的強度顯著低于卵巢內(nèi)異癥組(P

8、胞漿及細胞膜，在卵巢內(nèi)異癥癌變組、卵巢內(nèi)異癥組中的表達均以(++-+++斗)為主，兩組的IKK γ蛋白表達的強度無顯著差異性(p>0.05)。 3.卵巢內(nèi)異癥癌變組FOXO3a蛋白的表達與IKKγ蛋白的表達無關(p>O．05)。 結論： 1.卵巢內(nèi)異癥癌變組的FOXO3a蛋白表達的強度顯著低于卵巢內(nèi)異癥組，F(xiàn)OXO3a蛋白表達強度的降低可能是卵巢內(nèi)異癥惡變發(fā)生的機制之一。 2.卵巢內(nèi)異癥癌變組IKKγ蛋白