基于循證方法分析吉西他濱治療晚期鼻咽癌的療效和安全性.pdf

1、鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是頭頸部中最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在中國(guó)南方及東南亞發(fā)病率尤為高。約90%為未分化或低分化的鱗癌，具有惡性程度高，容易復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特性，且早期不易察覺(jué)，有75%新診斷的病例已是晚期（Ⅲ/Ⅳ期）。雖然放療是治療鼻咽癌的最常見(jiàn)的方法之一，治愈率大約50%，但對(duì)于晚期鼻咽癌失敗幾率也頗高，其主要原因是復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，因此化療是治療晚期鼻咽癌主要手段之一。近年來(lái)，化療在鼻咽癌治

2、療中取得了十分重要的進(jìn)展，放化療結(jié)合模式在局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的鼻咽癌治療中發(fā)揮了重要的作用。對(duì)于晚期鼻咽癌患者（Ⅲ/Ⅳ期），目前的治療方法是聯(lián)合化療加放療，鉑類(lèi)+氟尿嘧啶被認(rèn)為是治療晚期鼻咽癌最基礎(chǔ)和最傳統(tǒng)的化療方案。但是對(duì)于晚期鼻咽癌的二線(xiàn)方案，仍然存在爭(zhēng)議。腫瘤是細(xì)胞增生、分化和凋亡異常而引起的以細(xì)胞失控性生長(zhǎng)和增生為主要特征的疾病。大量的研究結(jié)果表明，腫瘤發(fā)病的主要機(jī)制是細(xì)胞周期調(diào)控異常。正常的細(xì)胞從上一次分裂結(jié)束到下一次分裂完成所經(jīng)

3、歷的整個(gè)時(shí)程包括G1，S，G2和M四階段。腫瘤細(xì)胞調(diào)控失常多表現(xiàn)為正調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞周期蛋白過(guò)度表達(dá)，而發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用的細(xì)胞周期蛋白激酶抑制因子卻常常失活。無(wú)論是非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌還是頭頸部鱗狀細(xì)胞癌（口腔，鼻咽和喉部鱗癌），都是因?yàn)槎弋惓?dǎo)致對(duì)細(xì)胞周期的調(diào)控發(fā)生改變，出現(xiàn)細(xì)胞DNA合成過(guò)度而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。 吉西他濱（gemcitabine，GEM）（商品名：健擇<進(jìn)口>，禮來(lái)公司：澤菲<國(guó)產(chǎn)>，江蘇豪森藥業(yè)）正是

4、針對(duì)細(xì)胞周期異常的特異性抗代謝類(lèi)化療藥物，它在酶的作用下轉(zhuǎn)化為吉西他濱一磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP）。dFdCTP與脫氧核苷酸競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合，插入DNA鏈中脫氧胞苷位點(diǎn)，與鳥(niǎo)苷配對(duì)，使DNA鏈合成停止，進(jìn)而斷裂、細(xì)胞死亡并清除腫瘤細(xì)胞。相關(guān)研究和系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了吉西他濱在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌等惡性腫瘤的療效，并被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌的一線(xiàn)化療

5、藥。吉西他濱聯(lián)合卡鉑成為現(xiàn)今非小細(xì)胞肺癌治療的用藥方案，也是目前治療晚期胰腺癌的“金標(biāo)”化療藥物。正因?yàn)榇俗饔迷?，有臨床醫(yī)生認(rèn)為既然吉西他濱在非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌以及乳腺癌有非常理想的療效，理應(yīng)在治療鼻咽癌方面也有同樣效果。因此，目前在臨床實(shí)際工作中，許多臨床醫(yī)生在治療鼻咽癌方面進(jìn)行了嘗試性治療。到目前為止，不同研究者的結(jié)論各不相同，甚至相互矛盾。有回顧性研究以及Ⅱ期臨床試驗(yàn)支持吉西他濱單藥和聯(lián)合應(yīng)用于治療鼻咽癌，認(rèn)為吉西他濱在鼻咽癌

6、的治療中顯示出了巨大的優(yōu)勢(shì)，毒副反應(yīng)小，可以取代鉑類(lèi)為基礎(chǔ)的化療而作為鼻咽癌治療的一線(xiàn)用藥。而有的研究則認(rèn)為用吉西他濱聯(lián)合用藥治療鼻咽癌效療雖然肯定，但是代價(jià)也是慘重的，在消除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，它對(duì)骨髓的嚴(yán)重抑制和消化道的影響也不容忽視，建議臨床應(yīng)用吉西他濱治療鼻咽癌應(yīng)慎重，不推薦吉西他濱作為治療鼻咽癌的一線(xiàn)化療方案。最近又有研究提示吉西他濱聯(lián)合用藥對(duì)鉑類(lèi)耐藥的晚期鼻咽癌有效，且患者可耐受其毒性反應(yīng)，值得臨床進(jìn)一步觀察。所以有人提出：在保

7、持一線(xiàn)治療方案仍然為氟尿嘧啶+順鉑，二線(xiàn)治療方案可以考慮吉西他濱作為鉑類(lèi)治療后的挽救方法?？梢?jiàn)對(duì)于吉西他濱在鼻咽癌化療中的地位，從國(guó)內(nèi)外眾多的臨床試驗(yàn)研究結(jié)果來(lái)看，說(shuō)法不一，均無(wú)系統(tǒng)的、明確的、一致的觀點(diǎn)。這主要是由于各項(xiàng)研究受種種因素的限制，造成對(duì)吉西他濱化療鼻咽癌的評(píng)價(jià)出現(xiàn)類(lèi)似“瞎子摸象”局限性。但吉西他濱在消除腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，它對(duì)骨髓的嚴(yán)重抑制和消化道的影響也不容忽視。那么，吉西他濱用于鼻咽癌的化療是否具有科學(xué)根據(jù)呢？療效比起傳統(tǒng)

8、方案是否更好呢？目前仍缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)來(lái)回答這些問(wèn)題。因此，必須對(duì)吉西他濱的臨床應(yīng)用進(jìn)行有效的監(jiān)管，對(duì)擴(kuò)大吉西他濱適應(yīng)癥進(jìn)行科學(xué)的論證，否則一旦發(fā)生濫用，其后果將十分嚴(yán)重。對(duì)吉西他濱治療鼻咽癌的評(píng)價(jià)既不能單憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)，也不應(yīng)該盲從專(zhuān)家意見(jiàn)，更不應(yīng)該“從眾”，必須基于深刻的理論研究和大量的臨床證據(jù)。循證醫(yī)學(xué)（evidence-based medicine，EBM）的系統(tǒng)評(píng)價(jià)（systematic review，SR）被認(rèn)為是當(dāng)今最合理、科學(xué)、

9、全面的評(píng)價(jià)方法。因此本研究擬用循證的方法，通過(guò)收集2008年3月以前的全世界已經(jīng)發(fā)表的、正在進(jìn)行的關(guān)于吉西他濱治療鼻咽癌的隨機(jī)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，試圖通過(guò)Meta分析探討吉西他濱為基礎(chǔ)的化療在治療晚期鼻咽癌上的地位，從而為臨床合理治療提供循證依據(jù)。 研究目的: 1.臨床調(diào)查分析，了解吉西他濱的臨床用藥情況。 2.明確吉西他濱治療晚期鼻咽癌的可行性。 3.以循證理論為基礎(chǔ)，對(duì)目前臨床應(yīng)用吉西他濱治

10、療晚期鼻咽癌進(jìn)行較為全面和科學(xué)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，并提出合理化建議。 4.以科學(xué)的研究結(jié)論指導(dǎo)臨床實(shí)踐，為提高鼻咽癌的治療質(zhì)量、減少患者痛苦、降低治療成本提供依據(jù)。 研究方法: 1.臨床用藥調(diào)查，篩選化療靶藥：根據(jù)臨床腫瘤化療藥物的流行病學(xué)調(diào)查，以吉西他濱為切入點(diǎn)，通過(guò)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)查找吉西他濱的研究報(bào)道，再與循證醫(yī)學(xué)相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)比對(duì)，明確吉西他濱的臨床應(yīng)用情況和基礎(chǔ)研究水平，設(shè)定具體的、對(duì)今后研究方向有提示意義、對(duì)臨床實(shí)

11、踐有指導(dǎo)意義分析內(nèi)容。 2.規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)分析內(nèi)容進(jìn)一步規(guī)定納入標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)（如僅包括隨機(jī)化臨床對(duì)照試驗(yàn)，還是也包括半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）。 3.檢索策略：在Meta分析的設(shè)計(jì)中，需要定義檢索的策略。包括檢索使用的關(guān)鍵詞及其順序、檢索方法、文獻(xiàn)類(lèi)型。本研究檢索關(guān)鍵詞中文定義為“晚期鼻咽癌”、“鼻咽腫瘤”、“吉西他濱”、“健擇”、“澤菲”，英文定義為“nasopharyngeal carcinoma、NPC、NP

12、Ca”，“Gemcitabine”、“Gemzar”“Zefei”，以鼻咽癌和吉西他濱等不同表述式作為主題詞，自由詞，運(yùn)用邏輯符、通配符、范圍符等制定檢索式，檢索相關(guān)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT），獲得較全面的資料，本研究擬從多個(gè)電子文獻(xiàn)庫(kù)包括（MEDLINE數(shù)據(jù)庫(kù)、EMBASE數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊網(wǎng)、Cochrane圖書(shū)館臨床對(duì)照實(shí)驗(yàn)資料庫(kù)、EBSCO循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)

13、、OVID數(shù)據(jù)庫(kù)等）進(jìn)行檢索，收集已公開(kāi)發(fā)表的包含吉西他濱的文章。 4.研究文獻(xiàn)的評(píng)估；先對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估，按Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)4.2.2版關(guān)于RCT的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否采用肓法；③是否做到分配隱藏：④有無(wú)失訪(fǎng)或退出；如有失訪(fǎng)或退出時(shí)，是否采用意向治療（intention to treat，ITT）分析。所有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)均滿(mǎn)足，發(fā)生選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、損耗性偏倚和測(cè)量偏倚的可能性最低，

14、評(píng)為A級(jí)；如其中任何一條或多條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)僅部分滿(mǎn)足（或不清楚），則該研究存在相應(yīng)偏倚的可能性為中等，評(píng)為B級(jí)；如其中任何一條或多條完全不滿(mǎn)足（未使用或不正確），則該研究存在相應(yīng)偏倚的高度可能性，評(píng)為C級(jí)。由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立檢索并提取資料，意見(jiàn)不一致時(shí)通過(guò)討論解決。 5.收集數(shù)據(jù)和資料分析：對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行評(píng)估之后，篩選出符合的文獻(xiàn)進(jìn)行分析，進(jìn)一步確定研究結(jié)果所使用的指標(biāo)，統(tǒng)計(jì)分析方法和如何報(bào)告結(jié)果等，其中確定統(tǒng)計(jì)分析的方法，包括效應(yīng)尺

15、度的選擇、效應(yīng)的綜合、置信區(qū)間的估計(jì)、齊性檢驗(yàn)以及模型的選擇。 6.結(jié)果的解釋和研究的追蹤：通過(guò)綜合足夠多的研究結(jié)果，以得到本課題的結(jié)論。如果Meta分析的結(jié)果仍不能下確切的判斷，也需要提供進(jìn)一步研究的方向，并繼續(xù)追蹤吉西他濱在鼻咽癌領(lǐng)域的研究進(jìn)展。 結(jié)論: 1.吉西他濱在我院作為非小細(xì)胞肺癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌等實(shí)體瘤的一線(xiàn)化療與臨床中常見(jiàn)的一線(xiàn)化療方案相比具有相對(duì)更優(yōu)越的發(fā)展趨勢(shì)，作為卵巢癌的一線(xiàn)化療與臨

16、床中常見(jiàn)的一線(xiàn)化療方案相比無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。 2.吉西他濱聯(lián)合卡鉑或順鉑，其療效和不良反應(yīng)均無(wú)差別。但進(jìn)口吉西他濱療效優(yōu)于國(guó)產(chǎn)吉西他濱。 3.進(jìn)口吉西他濱的化療，人均療程費(fèi)用高于國(guó)產(chǎn)吉西他濱，但結(jié)合療效分析，總體而言，其成本-效果比較低，故可認(rèn)為是最佳治療方案。 4、吉西他濱治療晚期鼻咽癌有確切臨床療效，無(wú)論是單藥還是與其他藥物的聯(lián)合用藥均具有與當(dāng)前一線(xiàn)經(jīng)典方案相當(dāng)?shù)寞熜Ш透偷亩靖弊饔茫梢宰鳛橹委煴茄拾?fù)發(fā)的二線(xiàn)化