法尼醇X受體激動劑對雌激素誘導的肝內(nèi)膽汁淤積孕鼠膽汁酸代謝的影響及其分子機制.pdf

1、目的：以熊去氧膽酸(UDCA)為對比，研究法尼醇X受體(FXR)強激動劑--鵝去氧膽酸(CDCA)對妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積(ICP)大鼠膽汁酸代謝的影響及其分子機制。 方法：用苯甲酸雌二醇誘導孕鼠發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積以建立ICP大鼠模型，分別給予UDCA(50 mg·kg-1·d-1灌胃)、CDCA(100 mg·kg-1·d-1灌胃)治療，比色法檢測用藥前后各組谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)，堿性磷酸酶(ALP)和總膽汁酸

2、(TBA)水平，光鏡下觀察各組孕鼠肝臟病理學變化，記錄胎鼠身長、尾長、體重及死胎數(shù)，并用RT-PCR和免疫組化法檢測各組孕鼠肝臟FXR及其靶基因膽鹽輸出泵(BSEP)mRNA和蛋白表達水平。 結(jié)果：與對照組比較，ICP模型組ALT、AST、ALP、TBA明顯升高(P＜0.0083)，光鏡下見肝細胞腫脹變性，肝血竇變窄，膽管擴張，肝組織FXR mRNA及蛋白表達水平顯著升高(分別為P＜0.05，P＜0.0083)，BSEP表達顯著

3、降低(P＜0.0083)，胎鼠身長、尾長、體重無顯著差異(P＞0.0083)，但死亡率顯著升高(P＜0.0083)；與模型組比較，UDCA治療組ALT、AST、ALP明顯降低(P＜0.0083)，但TBA無明顯改善(P＞0.0083)，肝細胞脂肪變性明顯加重，小葉結(jié)構(gòu)正常，F(xiàn)XR mRNA及蛋白表達水平升高(P＜0.0083)，但BSEP表達無明顯變化(P＞0.0083)，胎鼠的身長、尾長、體重及死亡率均無統(tǒng)計學差異(P＞0.0083)

4、；CDCA治療組ALT、AST、ALP無明顯改善(P＞0.0083)，但TBA顯著降低(P＜0.0083)，部分肝細胞脂肪變性，小葉結(jié)構(gòu)正常，F(xiàn)XR和BSEP mRNA及蛋白表達水平均顯著升高(P＜0.0083)，胎鼠的身長、尾長、體重及死亡率亦無統(tǒng)計學差異(P＞0.0083)。 結(jié)論：FXR在膽汁酸代謝中起著關(guān)鍵性的作用，雌激素可能通過抑制FXR對靶基因BSEP的調(diào)控作用誘導孕鼠發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積；熊去氧膽酸能改善ICP大鼠肝功