帕金森病磁共振波譜分析及炎癥機(jī)制的初步研究.pdf

1、帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特征包括運(yùn)動癥狀及非運(yùn)動癥狀，PD伴抑郁障礙是最常見的非運(yùn)動癥狀之一，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是近年研究的熱點(diǎn)之一。目前對PD的早期診斷及PD伴抑郁障礙的診斷豐要依靠臨床表現(xiàn)，缺乏客觀診斷依據(jù)，因此，有必要尋找一種能客觀診斷PD及PD伴抑郁障礙的檢測方法。質(zhì)子磁共振波譜分析(1H-proton magnetic resonance spectroscopy

2、 1H-MRS)無創(chuàng)地進(jìn)行活體定位腩組織的代謝、生化研究及定量分析，為PD及PD伴抑郁障礙的病理生理研究及診斷開辟了新的領(lǐng)域。 PD發(fā)病機(jī)制尚不清楚，炎癥機(jī)制是近年研究熱點(diǎn)之一。我們在1H-MRS的研究中，發(fā)現(xiàn)PD常見病理部位，存在神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生的影像學(xué)改變，提示炎癥在PD的發(fā)病及發(fā)展過程中起著重要的作用。 巨噬細(xì)胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，

3、MIF)和基質(zhì)金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinases-3，MMP-3)是兩種重要的炎癥因子，近年來在神經(jīng)變性病有初步研究，可能與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生活化有關(guān)。 木研究旨在探討1H-MRS在PD早期診斷、PD伴抑郁障礙診斷及PD病理生理學(xué)機(jī)制研究中的應(yīng)用價(jià)值；應(yīng)用分子生物學(xué)的方法，檢測MIF和MMP-3在PD外周血中的表達(dá)，初步研究PD的炎癥機(jī)制。 本文包括以下主要內(nèi)容：1.質(zhì)子磁共振波譜分析在早

4、期帕金森病和帕金森病伴抑郁障礙診斷中的應(yīng)用；2.帕金森病炎癥機(jī)制初步研究——MIF和MMP-3在帕金森病外周血中的表達(dá)。 第一部分：質(zhì)子磁共振波譜分析在早期帕金森病和帕金森病伴抑郁障礙診斷中的應(yīng)用 目的：探討1H-MRS在PD早期診斷及PD伴抑郁障礙的診斷價(jià)值。 方法：對62例早期PD患者和30例正常對照組為研究對象。對PD組行統(tǒng)一帕金森病評定量表、日常生活能力最表、簡易智能量表、漢密頓抑郁、焦慮量表評分。根據(jù)抑

5、郁診斷標(biāo)準(zhǔn)將PD組分為PD伴抑郁障礙組和PD不伴抑郁障礙組。按HAMD評分將PD伴抑郁障礙組分為輕度組、中重度組。 對PD組及正常對照組的丘腦、紋狀體、黑質(zhì)進(jìn)行多體素質(zhì)子磁共振波譜掃描，比較兩組丘腦、紋狀體、黑質(zhì)NAA／Cr、Cho／Cr比值的差異并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；比較PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組、正常對照組丘腦、紋狀體、黑質(zhì)NAA／Cr、Cho／Ci的差異并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；分析PD伴抑郁障礙的臨床影響因素。 結(jié)

6、果： 1.PD組與正常對照組1H-MRS比較①PD組癥狀對側(cè)黑質(zhì)、紋狀體、丘腦與正常對照組相比，NAA／Cr比值有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Cho／Cr比值有升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②PD組癥狀同側(cè)黑質(zhì)與正常對照組相比，NAA／Cr比值有明顯變化，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 2.PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組、正常對照組1H-MRS比較①PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組

7、分別與正常對照組相比，紋狀體、丘腦、黑質(zhì)NAA／Cr比值明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；Cho／Cr比值明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。②PD伴抑郁障礙組與PD不伴抑郁障礙組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值降低更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 PD伴抑郁障礙輕度組、中重度組與PD不伴抑郁障礙組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；中重度組與輕度組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值

8、差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。 經(jīng)逐步多元回歸及偏相關(guān)分析顯示：PD伴抑郁障礙危險(xiǎn)因素有病程和UPDRS Ⅲ(運(yùn)動能力)，二者與抑郁有較強(qiáng)的正相關(guān)，即病程越長，運(yùn)動障礙越重，抑郁越明顯；與性別、年齡、受教育年限、MMSE、ADL、LIPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ評分無明顯相關(guān)。 結(jié)論： 1.1H-MRS早期檢測到PD患者紋狀體、丘腦、黑質(zhì)有神經(jīng)元細(xì)胞的脫失及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的增生，為PD的早期診斷提供了客觀功能影

9、像學(xué)依據(jù)，為活體檢測PD病理變化及病理生理學(xué)機(jī)制研究提供功能影像學(xué)方法。 2.1H-MRS檢測到PD患者癥狀同側(cè)黑質(zhì)已存在神經(jīng)元脫失或功能缺損，提示1H-MRS可在癥狀前檢測到PD病理改變，為PD癥狀前診斷及早期診斷提供功能影像學(xué)指標(biāo)。 3.1H-MRS技術(shù)檢測到PD伴抑郁障礙患者紋狀體、丘腦神經(jīng)元脫失更明顯，揭示PD伴抑郁障礙的病理基礎(chǔ)及病理生理學(xué)機(jī)制，為PD伴抑郁障礙的評測提供客觀的功能影像學(xué)指標(biāo)。 4.PD

10、伴抑郁障礙的危險(xiǎn)因素可能有：病程和運(yùn)動障礙，病程越長，運(yùn)動障礙越重，抑郁越明顯。 5.1H-MRS早期檢測到PD患者紋狀體、黑質(zhì)、丘腦有神經(jīng)元脫失及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，為PD發(fā)病的炎癥機(jī)制提供功能影像學(xué)依據(jù)。 第二部分：帕金森病炎癥機(jī)制初步研究——MIF和MMP-3在帕金森病外周血中的表達(dá) 目的：檢測MIF和MMP-3在PD外周血中的表達(dá)，初步闡述炎癥機(jī)制在PD發(fā)病中的作用；為PD抗炎治療的開發(fā)研究奠定基礎(chǔ)。

11、 方法：對62例早期PD患者和30例正常對照組為研究對象。應(yīng)用ELISA技術(shù)檢測PD組和正常對照組血漿MIF、MMP-3蛋白水平；應(yīng)用熒光定量PCR技術(shù)檢測PD組和正常對照組外周血單個核細(xì)胞M1F mRNA、MMP-3 mRNA基因表達(dá)水平，進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。用逐步多元回歸和偏相關(guān)分析外周血MIF、MMP-3濃度表達(dá)的臨床影響因素。用Spearman單因素分析外周血MIF、MMP-3濃度與1H-MRS資料的相關(guān)性。 結(jié)果：

12、 PD組外周血MIF、MMP-3蛋白濃度較正常對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(p<0.05)；PD組外劇血單個核細(xì)胞MIF mRNA、MMP-3 mRNA表達(dá)較正常對照組升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。 經(jīng)逐步多元回歸及偏相關(guān)分析顯示：MIF／MMP-3蛋白濃度與UPDRSⅢ評分(運(yùn)動能力)、C反應(yīng)蛋白、MIF mRNA／MMP-3 mRNA表達(dá)水平相關(guān)；MIF、MMP-3蛋白濃度與性別、年齡、受教育年限、病程、ADL評

13、分、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、血沉、空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、葉酸、維生素B12無明顯相關(guān)。 經(jīng)speaman單因素分析顯示：血漿MIF、MMP-3濃度與黑質(zhì)NAA／Cr比值成負(fù)相關(guān)，與黑質(zhì)Cho／Cr比值成正相關(guān)。 結(jié)論： 1.PD患者外周血MIF、MMP-3蛋白和MIF、MMP-3 mRNA表達(dá)水平升高，提示MIF、MMP-3參與PD的發(fā)病過程，炎癥反應(yīng)可能是與PD的發(fā)病機(jī)制之一。 2.M

14、IF／MMP-3蛋白濃度受運(yùn)動障礙、C反應(yīng)蛋白、MIF mRN/MMP-3 mRNA表達(dá)水平影響，與性別、年齡、受教育年限、病程、血沉等無明顯相關(guān)。 3.血漿MIF、MMP-3濃度與黑質(zhì)神經(jīng)元丟失成負(fù)相關(guān)，與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生成正相關(guān)；揭示與MIF、MMP-3相關(guān)的PD炎癥反應(yīng)主要病理部位可能位于黑質(zhì)區(qū)域。 4.本研究從功能影像學(xué)角度及分子生物學(xué)角度揭示炎癥機(jī)制參與PD的發(fā)病過程，提示以MIF、MMP-3為方向的抗炎治療可