帕金森病磁共振波譜分析及炎癥機制的初步研究.pdf

1、帕金森病(Parkinson disease，PD)是一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，臨床特征包括運動癥狀及非運動癥狀，PD伴抑郁障礙是最常見的非運動癥狀之一，嚴重影響患者生活質量，是近年研究的熱點之一。目前對PD的早期診斷及PD伴抑郁障礙的診斷豐要依靠臨床表現(xiàn)，缺乏客觀診斷依據(jù)，因此，有必要尋找一種能客觀診斷PD及PD伴抑郁障礙的檢測方法。質子磁共振波譜分析(1H-proton magnetic resonance spectroscopy

2、 1H-MRS)無創(chuàng)地進行活體定位腩組織的代謝、生化研究及定量分析，為PD及PD伴抑郁障礙的病理生理研究及診斷開辟了新的領域。 PD發(fā)病機制尚不清楚，炎癥機制是近年研究熱點之一。我們在1H-MRS的研究中，發(fā)現(xiàn)PD常見病理部位，存在神經(jīng)元丟失和神經(jīng)膠質細胞增生的影像學改變，提示炎癥在PD的發(fā)病及發(fā)展過程中起著重要的作用。 巨噬細胞移動抑制因子(macrophage migration inhibitory factor，

3、MIF)和基質金屬蛋白酶-3(matrix metalloproteinases-3，MMP-3)是兩種重要的炎癥因子，近年來在神經(jīng)變性病有初步研究，可能與神經(jīng)膠質細胞的增生活化有關。 木研究旨在探討1H-MRS在PD早期診斷、PD伴抑郁障礙診斷及PD病理生理學機制研究中的應用價值；應用分子生物學的方法，檢測MIF和MMP-3在PD外周血中的表達，初步研究PD的炎癥機制。 本文包括以下主要內(nèi)容：1.質子磁共振波譜分析在早

4、期帕金森病和帕金森病伴抑郁障礙診斷中的應用；2.帕金森病炎癥機制初步研究——MIF和MMP-3在帕金森病外周血中的表達。 第一部分：質子磁共振波譜分析在早期帕金森病和帕金森病伴抑郁障礙診斷中的應用 目的：探討1H-MRS在PD早期診斷及PD伴抑郁障礙的診斷價值。 方法：對62例早期PD患者和30例正常對照組為研究對象。對PD組行統(tǒng)一帕金森病評定量表、日常生活能力最表、簡易智能量表、漢密頓抑郁、焦慮量表評分。根據(jù)抑

5、郁診斷標準將PD組分為PD伴抑郁障礙組和PD不伴抑郁障礙組。按HAMD評分將PD伴抑郁障礙組分為輕度組、中重度組。 對PD組及正常對照組的丘腦、紋狀體、黑質進行多體素質子磁共振波譜掃描，比較兩組丘腦、紋狀體、黑質NAA／Cr、Cho／Cr比值的差異并進行統(tǒng)計學分析；比較PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組、正常對照組丘腦、紋狀體、黑質NAA／Cr、Cho／Ci的差異并進行統(tǒng)計學分析；分析PD伴抑郁障礙的臨床影響因素。 結

6、果： 1.PD組與正常對照組1H-MRS比較①PD組癥狀對側黑質、紋狀體、丘腦與正常對照組相比，NAA／Cr比值有明顯下降，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Cho／Cr比值有升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。②PD組癥狀同側黑質與正常對照組相比，NAA／Cr比值有明顯變化，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 2.PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組、正常對照組1H-MRS比較①PD伴抑郁障礙組、PD不伴抑郁障礙組

7、分別與正常對照組相比，紋狀體、丘腦、黑質NAA／Cr比值明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；Cho／Cr比值明顯升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。②PD伴抑郁障礙組與PD不伴抑郁障礙組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值降低更明顯，差異有統(tǒng)計學意義。 PD伴抑郁障礙輕度組、中重度組與PD不伴抑郁障礙組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；中重度組與輕度組相比，紋狀體、丘腦NAA／Cr比值

8、差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。 經(jīng)逐步多元回歸及偏相關分析顯示：PD伴抑郁障礙危險因素有病程和UPDRS Ⅲ(運動能力)，二者與抑郁有較強的正相關，即病程越長，運動障礙越重，抑郁越明顯；與性別、年齡、受教育年限、MMSE、ADL、LIPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ評分無明顯相關。 結論： 1.1H-MRS早期檢測到PD患者紋狀體、丘腦、黑質有神經(jīng)元細胞的脫失及神經(jīng)膠質細胞的增生，為PD的早期診斷提供了客觀功能影

9、像學依據(jù)，為活體檢測PD病理變化及病理生理學機制研究提供功能影像學方法。 2.1H-MRS檢測到PD患者癥狀同側黑質已存在神經(jīng)元脫失或功能缺損，提示1H-MRS可在癥狀前檢測到PD病理改變，為PD癥狀前診斷及早期診斷提供功能影像學指標。 3.1H-MRS技術檢測到PD伴抑郁障礙患者紋狀體、丘腦神經(jīng)元脫失更明顯，揭示PD伴抑郁障礙的病理基礎及病理生理學機制，為PD伴抑郁障礙的評測提供客觀的功能影像學指標。 4.PD

10、伴抑郁障礙的危險因素可能有：病程和運動障礙，病程越長，運動障礙越重，抑郁越明顯。 5.1H-MRS早期檢測到PD患者紋狀體、黑質、丘腦有神經(jīng)元脫失及神經(jīng)膠質細胞增生，為PD發(fā)病的炎癥機制提供功能影像學依據(jù)。 第二部分：帕金森病炎癥機制初步研究——MIF和MMP-3在帕金森病外周血中的表達 目的：檢測MIF和MMP-3在PD外周血中的表達，初步闡述炎癥機制在PD發(fā)病中的作用；為PD抗炎治療的開發(fā)研究奠定基礎。

11、 方法：對62例早期PD患者和30例正常對照組為研究對象。應用ELISA技術檢測PD組和正常對照組血漿MIF、MMP-3蛋白水平；應用熒光定量PCR技術檢測PD組和正常對照組外周血單個核細胞M1F mRNA、MMP-3 mRNA基因表達水平，進行統(tǒng)計學分析。用逐步多元回歸和偏相關分析外周血MIF、MMP-3濃度表達的臨床影響因素。用Spearman單因素分析外周血MIF、MMP-3濃度與1H-MRS資料的相關性。 結果：

12、 PD組外周血MIF、MMP-3蛋白濃度較正常對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(p<0.05)；PD組外劇血單個核細胞MIF mRNA、MMP-3 mRNA表達較正常對照組升高，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。 經(jīng)逐步多元回歸及偏相關分析顯示：MIF／MMP-3蛋白濃度與UPDRSⅢ評分(運動能力)、C反應蛋白、MIF mRNA／MMP-3 mRNA表達水平相關；MIF、MMP-3蛋白濃度與性別、年齡、受教育年限、病程、ADL評

13、分、UPDRS Ⅰ、UPDRS Ⅱ、血沉、空腹血糖、膽固醇、低密度脂蛋白、葉酸、維生素B12無明顯相關。 經(jīng)speaman單因素分析顯示：血漿MIF、MMP-3濃度與黑質NAA／Cr比值成負相關，與黑質Cho／Cr比值成正相關。 結論： 1.PD患者外周血MIF、MMP-3蛋白和MIF、MMP-3 mRNA表達水平升高，提示MIF、MMP-3參與PD的發(fā)病過程，炎癥反應可能是與PD的發(fā)病機制之一。 2.M

14、IF／MMP-3蛋白濃度受運動障礙、C反應蛋白、MIF mRN/MMP-3 mRNA表達水平影響，與性別、年齡、受教育年限、病程、血沉等無明顯相關。 3.血漿MIF、MMP-3濃度與黑質神經(jīng)元丟失成負相關，與神經(jīng)膠質細胞增生成正相關；揭示與MIF、MMP-3相關的PD炎癥反應主要病理部位可能位于黑質區(qū)域。 4.本研究從功能影像學角度及分子生物學角度揭示炎癥機制參與PD的發(fā)病過程，提示以MIF、MMP-3為方向的抗炎治療可