胰腺癌中硫酸軟骨素蛋白多糖4的表達(dá)及臨床意義

1、<p>　　胰腺癌中硫酸軟骨素蛋白多糖4的表達(dá)及臨床意義</p><p>　　孫靖，盧樂(lè)樂(lè)，賴潔娟，張玉君，陳美玲，白蓮花*，張雷達(dá)*（400038 重慶，第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院全軍肝膽外科研究所）</p><p>　　[摘要] 目的 探討硫酸軟骨素蛋白多糖4(Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4，CSPG4)在胰腺癌（Pancreatic Canc

2、er）中的表達(dá)及其臨床意義。 方法 應(yīng)用免疫組化EnVision法檢測(cè)160例胰腺導(dǎo)管腺癌及其相應(yīng)癌旁正常胰腺組織中CSPG4的表達(dá)情況，分析其與臨床病理參數(shù)的關(guān)系。采用Kaplan-Meier法評(píng)價(jià)CSPG4的表達(dá)對(duì)患者術(shù)后生存的影響。運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素、多因素分析，探討胰腺癌患者預(yù)后的影響因素。 結(jié)果 胰腺導(dǎo)管腺癌中CSPG4的陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁正常胰腺組織（46.25% vs 10.00%，P＜0.01）。胰

3、腺癌中CSPG4的表達(dá)與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯、腫瘤T分期、TNM分期顯著相關(guān)（均為P＜0.01）。胰腺癌中CSPG4陰性表達(dá)患者術(shù)后總生存率明顯高于陽(yáng)性表達(dá)者（P＜0.01）。CSPG4的表達(dá)（P＜0.01）、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.01）或血管侵犯（P＜0.01）、腫瘤部位（P＜0.05）、分化程度（P＜0.05）、T分期（P＜0.01）及TNM分期（P＜0.01）均是胰腺癌患者預(yù)后的影</p><p>　

4、　[關(guān)鍵詞] 胰腺癌；硫酸軟骨素蛋白多糖4；免疫組織化學(xué)；預(yù)后</p><p>　　[中圖法分類號(hào)] R735.9 </p><p>　　Prognostic significance of Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 overexpression in pancreati

5、c cancer patients </p><p>　　Sun Jing, Lu Lele, Lai Jiejuan, Zhang Yujun, Chen Meiling, Bai Lianhua*, Zhang Leida* (Department of Hepatobiliary Surgery Institute, Southwest Hospital, Third Military Medical U

6、niversity, Chongqing, 400038, China) </p><p>　　[Abstract] Objective To investigate the expression status and clinical significance of Chondroitin Sulfate Proteoglycan 4 (CSPG4) in Pancreatic Cancer. Methods

7、 Immunohistochemical staining was employed for the detection of CSPG4 expression in 160 cases of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) tissues and corresponding adjacent normal tissues. Their correlations with clinico

8、pathologic features were examined. Kaplan-Meier was used to evaluate the impact of CSPG4 expression on postoperative surv</p><p>　　[Key words] pancreatic cancer; chondroitin sulfate proteoglycan 4 (CSPG4); i

9、mmunohistochemistry; prognosis</p><p>　　Corresponding author: Zhang Leida, E-mail: zldtmmu@126.com, Tel: 86-23-68765314.</p><p>　　Bai Lianhua, E-mail: qqg63@outlook.com, Tel: 86-23-68765808. <

10、;/p><p><b>　　作者簡(jiǎn)介 </b></p><p>　　孫靖，男，碩士，住院醫(yī)師，主要從事胰腺腫瘤的基礎(chǔ)與臨床方面的研究。</p><p>　　聯(lián)系方式：(023)68765314 E-mail: sunjing.doudou@163.com</p><p>　　胰腺癌（Pancreatic Cancer）是

11、一種侵襲性、致死性極強(qiáng)的消化道惡性腫瘤[1]。目前全世界每年約有277,000人死于該疾病[2]，居惡性腫瘤死亡原因的第四位[3]。胰腺癌起病隱匿、早期診斷困難、進(jìn)展迅速、早期便可發(fā)生鄰近臟器的侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，具有極為惡性的生物學(xué)特征[4]。近年來(lái)，盡管胰腺癌的診斷技術(shù)和治療方法有所改進(jìn)，但患者的預(yù)后并未發(fā)生明顯改善，其中位生存時(shí)間仍不足6個(gè)月，而5年生存率僅為6%[3-5]。</p><p>　　硫酸軟骨素蛋白

12、多糖4(chondroitin sulfate proteoglycan 4, CSPG4)，又名NG2，是一種系統(tǒng)發(fā)育中高度保守的I型跨膜糖蛋白[6]。研究表明，CSPG4異常高表達(dá)于人類黑色素瘤中，可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、黏附、運(yùn)動(dòng)和侵襲等惡性生物學(xué)行為，并參與腫瘤內(nèi)新生血管形成[7]。然而CSPG4與胰腺癌相關(guān)的研究鮮有報(bào)道。本研究采用免疫組化染色方法，檢測(cè)胰腺導(dǎo)管腺癌和癌旁正常胰腺組織中CSPG4的表達(dá)情況；結(jié)合患者臨床資料，分析

13、CSPG4的表達(dá)與胰腺癌患者臨床病理特征的相關(guān)性，并探討其對(duì)患者生存和預(yù)后的影響。</p><p><b>　　1 材料與方法</b></p><p><b>　　1.1 材料</b></p><p>　　1.1.1 患者資料 收集2007年6月至2010年6月于第三軍醫(yī)大學(xué)西南醫(yī)院肝膽外科手術(shù)切除并經(jīng)病理檢查確診的胰腺導(dǎo)

14、管腺癌及癌旁正常胰腺組織（距腫瘤邊緣＞2cm）標(biāo)本各160例。所有患者術(shù)前均未接受化療、放療或免疫治療，且臨床病理資料完整。其中男性124例，女性36例；年齡33歲～75歲，平均57歲；胰頭癌142例，胰體尾癌18例；腫瘤大?。褐睆健?cm 62例，＞2cm 98例；分化程度：高分化18例，中分化100例，低分化42例；浸潤(rùn)深度：T1期～T2期92例，T3期～T4期68例；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移50例，無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移110例；有血管侵犯38例，無(wú)血

15、管侵犯122例；按美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)(AJCC) 胰腺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)(2010版)：I期74例，Ⅱ期～Ⅲ期86例。所有患者均簽署知情同意書(shū)。</p><p>　　1.1.2 主要試劑 兔抗人NG2 Chondroitin Sulfate Proteoglycan多克隆抗體購(gòu)自美國(guó)Millipore公司；EnVision二抗顯色試劑盒購(gòu)自美國(guó)Dako公司；山羊血清購(gòu)自武漢博士德生物工程有限公司。</p>

16、;<p><b>　　1.2 方法</b></p><p>　　1.2.1 免疫組織化學(xué)染色 采用EnVision二步法，所有標(biāo)本經(jīng)福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，制成4μm厚連續(xù)切片。60℃烤箱90 min，烤干。二甲苯脫蠟，梯度乙醇水化后，3％過(guò)氧化氫37℃孵育30 min以滅活內(nèi)源性過(guò)氧化物酶；(0.01 mol/L, pH=6.0)枸櫞酸鈉抗原修復(fù)（120℃，3 min）。

17、10%山羊血清封閉（37℃，30 min），滴加NG2抗體工作液(PBS 1:150稀釋)，4℃孵育過(guò)夜。次日滴加EnVision抗鼠/兔通用型二抗，37℃孵育60 min。DAB顯色，蘇木素復(fù)染細(xì)胞核，脫水，透明，中性樹(shù)膠封片。用磷酸鹽緩沖液(PBS)替代一抗作陰性對(duì)照。</p><p>　　1.2.2 免疫組化染色結(jié)果評(píng)價(jià) 2位研究者采用雙盲法對(duì)染色結(jié)果進(jìn)行獨(dú)立觀察評(píng)價(jià)。結(jié)果判定采用半定量法，根據(jù)顯微鏡下染色

18、強(qiáng)度進(jìn)行分類：細(xì)胞未著色記為陰性(-)；淡黃色記為弱陽(yáng)性(+)；棕黃色記為陽(yáng)性(++)；棕褐色記為強(qiáng)陽(yáng)性(+++)。為便于統(tǒng)計(jì)分析，將(-)定義為陰性表達(dá)；(+)、(++)、(+++)定義為陽(yáng)性表達(dá)。 </p><p>　　1.2.3 隨訪 160例患者中失訪2例、圍手術(shù)期死亡4例，余154例納入隨訪。采用電話或門(mén)診隨訪的方式，自手術(shù)之日起每3個(gè)月隨訪一次直至患者死亡或2013年6月30日?？偵鏁r(shí)間定義為自手術(shù)

19、之日起至出現(xiàn)與胰腺癌相關(guān)的死亡的時(shí)間。死于其他原因或在隨訪期內(nèi)生存的病例作為截尾事件處理。全部患者隨訪2個(gè)月～54個(gè)月，中位隨訪時(shí)間14個(gè)月。</p><p><b>　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理</b></p><p>　　采用2檢驗(yàn)比較胰腺癌與癌旁正常胰腺組織中CSPG4的表達(dá)差異，并分析胰腺癌中CSPG4的表達(dá)與其臨床病理參數(shù)的關(guān)系；應(yīng)用Kaplan-Meier生存分

20、析法評(píng)價(jià)胰腺癌中CSPG4的表達(dá)與患者術(shù)后生存的關(guān)系，并對(duì)生存時(shí)間的差異進(jìn)行l(wèi)og-rank檢驗(yàn)；運(yùn)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素、多因素分析，探討胰腺癌患者預(yù)后的影響因素。所有統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件，P＜0.05認(rèn)為差異具有顯著性。</p><p><b>　　2 結(jié)果</b></p><p>　　2.1 CSPG4在胰腺導(dǎo)管腺癌與癌旁正常胰腺組

21、織中的表達(dá)</p><p>　　160例胰腺導(dǎo)管腺癌組織中，CSPG4陰性表達(dá)86例（圖1A），陽(yáng)性74例（圖1B），陽(yáng)性率46.25%，且陽(yáng)性染色主要位于腫瘤細(xì)胞的胞膜及胞漿（胞膜為主），多呈灶狀分布，以棕黃色或棕褐色著色為主；160例癌旁正常胰腺組織中，CSPG4陰性表達(dá)144例（圖1C），陽(yáng)性16例（圖1D），陽(yáng)性率10.00%，且陽(yáng)性染色主要位于腺泡細(xì)胞及導(dǎo)管上皮細(xì)胞的胞膜及胞漿（胞漿為主），多呈彌漫分布

22、，以淡黃色著色為主。胰腺癌組織中CSPG4陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁正常胰腺組織，且差異具有顯著性（2=52.004，P＜0.001）。見(jiàn)表1。</p><p>　　A：胰腺癌組織中的陰性表達(dá)； B：胰腺癌組織中的陽(yáng)性表達(dá)； C：癌旁正常胰腺組織中的陰性表達(dá)； D：癌旁正常胰腺組織中的陽(yáng)性表達(dá)（方框中為局部放大400倍）</p><p>　　圖1 免疫組化檢測(cè)CSPG4在胰腺導(dǎo)管腺癌及癌旁正常

23、胰腺組織中的表達(dá) (EnVision ×200)</p><p>　　表1 胰腺癌和癌旁正常胰腺組織中CSPG4陽(yáng)性表達(dá)率的比較（例，%）</p><p>　　2.2 CSPG4表達(dá)與胰腺癌患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系</p><p>　　160例胰腺癌組織中，CSPG4的表達(dá)與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯、腫瘤T分期、TNM分期顯著相關(guān)(均為P＜0.01)；而與患

24、者年齡、性別、腫瘤大小、腫瘤部位及分化程度均無(wú)明顯相關(guān)(均為P＞0.05)。見(jiàn)表2。</p><p>　　表2 胰腺癌中CSPG4的表達(dá)與患者臨床病理參數(shù)的關(guān)系（例，%）</p><p>　　2.3 CSPG4表達(dá)與胰腺癌患者術(shù)后生存的關(guān)系 </p><p>　　Kaplan-Meier生存分析顯示胰腺癌組織中CSPG4陰性表達(dá)者術(shù)后總生存率明顯高于CSPG4陽(yáng)性表

25、達(dá)者，且差異具有顯著性（P＜0.01）。生存曲線見(jiàn)圖2。</p><p>　　胰腺癌組織中CSPG4陰性表達(dá)者1年生存率（75.60% vs 20.70%）、2年生存率（34.50% vs 0.00%）、3年生存率（17.40% vs 0.00%）及中位生存時(shí)間（20個(gè)月vs 9個(gè)月）明顯高于CSPG4陽(yáng)性表達(dá)者，且差異具有顯著性(P＜0.01)。見(jiàn)表3。</p><p>　　圖2 胰腺癌

26、中CSPG4表達(dá)與患者術(shù)后生存的Kaplan-Meier生存曲線</p><p>　　表3 胰腺癌中CSPG4表達(dá)與患者術(shù)后生存的關(guān)系(例，%)</p><p>　　2.4 胰腺癌患者預(yù)后的影響因素</p><p>　　應(yīng)用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行單因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示CSPG4表達(dá)（P＜0.01）、有無(wú)血管侵犯（P＜0.01）或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.01）、腫瘤

27、部位（P＜0.05）、分化程度（P＜0.05）、T分期（P＜0.01）及TNM分期（P＜0.01）均是胰腺癌患者預(yù)后的影響因素；而患者年齡、性別及腫瘤大小均不是胰腺癌患者預(yù)后的影響因素（均為P＞0.05）。見(jiàn)表4。</p><p>　　將單因素分析結(jié)果中影響患者預(yù)后的因素全部納入Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，進(jìn)行多因素預(yù)后分析，結(jié)果顯示CSPG4表達(dá)（P＜0.01）、有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.01）及腫瘤分化程度(P＜0

28、.05)是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；而有無(wú)血管侵犯、腫瘤部位、T分期及TNM分期均不是胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（均為P＞0.05）。見(jiàn)表4。</p><p>　　表4 胰腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素及多因素分析</p><p><b>　　3 討論</b></p><p>　　硫酸軟骨素蛋白多糖4（CSPG4），由15號(hào)染色體上的c

29、spg4基因編碼，是一種表達(dá)于人體內(nèi)多種細(xì)胞表面的I型跨膜糖蛋白[6]。CSPG4分子量為450 kDa，由一個(gè)核心蛋白和硫酸軟骨素側(cè)鏈構(gòu)成；其核心蛋白由2322個(gè)氨基酸殘基組成，分子量為250 kDa，分為胞外、跨膜和胞質(zhì)3個(gè)結(jié)構(gòu)域[8]。20世紀(jì)70年代末，CSPG4最早被發(fā)現(xiàn)表達(dá)于人類黑色素瘤細(xì)胞表面[9]，同期研究者發(fā)現(xiàn)鼠類中存在其同源蛋白—神經(jīng)/膠質(zhì)抗原2（NG2），且兩者均在系統(tǒng)發(fā)育中高度保守[10]。</p>

30、<p>　　研究發(fā)現(xiàn)，CSPG4在人體正常組織中表達(dá)量低且分布局限[11]，主要存在于血管周細(xì)胞及多能干細(xì)胞或祖細(xì)胞（間充質(zhì)干細(xì)胞、造血干細(xì)胞等）表面，可參與血管生成，并調(diào)節(jié)干細(xì)胞或祖細(xì)胞的分化、干性維持及自我更新[10]。CSPG4陽(yáng)性的多能干細(xì)胞或祖細(xì)胞在終末分化階段停止表達(dá)該蛋白[7]，而在多種腫瘤中CSPG4出現(xiàn)異常高表達(dá)，包括：黑色素瘤、乳腺癌、胰腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤及兒童急性白血病等，其主要分布于分化的腫瘤細(xì)胞、腫瘤

31、干細(xì)胞或祖細(xì)胞以及腫瘤微環(huán)境中的周細(xì)胞表面，可促進(jìn)腫瘤的惡性進(jìn)展[10-11]。Campoli[7]認(rèn)為CSPG4的表達(dá)可促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的粘附、運(yùn)動(dòng)、侵襲及腫瘤內(nèi)新生血管形成；Yang[12]則認(rèn)為其在黑色素瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、生存及上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）中發(fā)揮重要作用。</p><p>　　雖已有報(bào)道證實(shí)胰腺癌中存在CSPG4的表達(dá)[11]，但其表達(dá)的臨床意義及在胰腺癌發(fā)生、發(fā)展中的作用尚不清楚。本研究顯示，胰腺

32、導(dǎo)管腺癌中CSPG4陽(yáng)性表達(dá)率顯著高于癌旁正常胰腺組織（46.25% vs 10.00%，P＜0.001）；CSPG4的表達(dá)與有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移或血管侵犯、腫瘤T分期、TNM分期顯著相關(guān)（均為P＜0.01）。提示CSPG4可能參與胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展，與胰腺癌的惡性進(jìn)展程度密切相關(guān)。本研究還顯示，胰腺癌中CSPG4陰性患者術(shù)后總生存率顯著高于陽(yáng)性者（P＜0.01）；且該蛋白的表達(dá)是影響胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。提示胰腺癌中CSPG4的表達(dá)

33、對(duì)患者術(shù)后生存具有重要的評(píng)估作用，并可能成為判斷胰腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Hsu[13]在乳腺癌中的研究也證實(shí)，CSPG4高表達(dá)患者術(shù)后總生存時(shí)間及無(wú)瘤生存時(shí)間顯著低于陰性或低表達(dá)者，CSPG4的高表達(dá)是乳腺癌患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素，這與我們的研究結(jié)果相符。</p><p>　　CSPG4促進(jìn)腫瘤惡性進(jìn)展的機(jī)制尚不完全清楚，有研究證實(shí)它可與PDGFAA、(bFGF)、MMP、Ⅱ、Ⅴ、Ⅵ型膠原蛋白等結(jié)合，調(diào)節(jié)整

34、聯(lián)蛋白和受體酪氨酸激酶（RTK）等生長(zhǎng)因子受體的活性，進(jìn)而促進(jìn)FAK、PI3K/AKT和ERK1，2等與腫瘤細(xì)胞粘附、生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)及生存相關(guān)的信號(hào)通路的激活[10-11]。因此，CSPG4可能通過(guò)上述機(jī)制促進(jìn)胰腺癌細(xì)胞的增殖、粘附、侵襲、轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)行為，在胰腺癌的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，從而影響患者的生存及預(yù)后。至于該蛋白與腫瘤惡性進(jìn)展相關(guān)的其他機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。</p><p>　　胰腺癌對(duì)放化療均不

35、敏感，手術(shù)切除是目前唯一有效的治療方法[14]。但大多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期而喪失根治性手術(shù)切除的時(shí)機(jī)，手術(shù)切除率低[15]，因此迫切需要探尋一種新的治療方法。研究證實(shí)，CSPG4已作為免疫治療靶點(diǎn)而被應(yīng)用于黑色素瘤[16]、乳腺癌[17]及惡性間皮瘤[18]的靶向治療，并取得一定的療效。針對(duì)該蛋白的特異性單克隆抗體可阻滯腫瘤細(xì)胞中與生長(zhǎng)、粘附、運(yùn)動(dòng)及生存相關(guān)的信號(hào)通路[11]，抑制腫瘤的進(jìn)展、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移[10]及新生血管形成[19]，

36、從而延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間[20]。另外，針對(duì)該靶點(diǎn)的免疫治療尚未發(fā)現(xiàn)明顯的毒副作用[10]。因此，CSPG4在胰腺癌的治療方面具有廣闊的應(yīng)用前景，有望成為胰腺癌靶向治療的新靶點(diǎn)。</p><p><b>　　參考文獻(xiàn)：</b></p><p>　　[1] Bochatay L, Girardin M, Bichard P, et al. Pancreatic cance

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