pegifn聯(lián)合序貫nas幫助chb患者實現(xiàn)停藥夢想

1、,僅供醫(yī)學(xué)藥學(xué)專業(yè)人士閱讀,PEG-IFN聯(lián)合/序貫NAs幫助CHB患者實現(xiàn)停藥夢想,大 綱,抗病毒治療的局限性及長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦,NAs：核苷（酸）類似物,NA抗病毒治療的作用機制及其局限性,,,快速有效的減少HBV DNA合成,,,,cccDNA清除,,直接免疫調(diào)節(jié)作用,核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性. 中國病毒病雜志. 2014;4(4):

2、241.,cccDNA持續(xù)存在使HBV感染無法完全根除,,,,HBV：乙型肝炎病毒；rcDNA：松弛型環(huán)狀DNA；cccDNA：共價閉合環(huán)狀DNA；pgRNA：前基因組RNA；mRNA：信使RNA；ADV：阿德福韋酯；ETV：恩替卡韋；LAM：拉米夫定；LdT：替比夫定；TDF：替諾福韋酯,核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性. 中國病毒病雜志. 2014;4(4):241.,,現(xiàn)有的NAs只作用于HBV復(fù)制的部分環(huán)節(jié)，而無法阻止c

3、ccDNA在被感染肝細(xì)胞中的合成，cccDNA持續(xù)產(chǎn)生子代HBV，感染其他肝細(xì)胞。,NA單藥治療后即使按照指南的標(biāo)準(zhǔn)停藥，復(fù)發(fā)率仍較高,核苷（酸）類藥物治療慢性乙型肝炎的長期性 專家共識. 中國病毒病雜志. 2014, 4(4): 241-9.,NAs長期療效的局限性,藥物因素：NAs自身的作用機制具有局限性病毒因素：HBV感染后，cccDNA持續(xù)存在臨床表現(xiàn)：NA治療后達(dá)到指南停藥標(biāo)準(zhǔn)，復(fù)發(fā)率仍較高,大 綱,抗病毒治療的局限性及

4、長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦,NAs：核苷（酸）類似物,NA與PEG-IFN聯(lián)合/序貫治療的理論基礎(chǔ),Thimme R, Dandri M. J Hepatol. 2013 Feb;58(2):205-9.,,NA與PEG-IFN聯(lián)合治療可有助于免疫系統(tǒng)NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的全面恢復(fù),慢性感染,NA治療,PEG-IFN治療,NA+PEG-IFN聯(lián)合治療,OSST研究

5、設(shè)計——ETV經(jīng)治HBeAg陽性慢乙肝患者轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療,研究目的評估HBeAg陽性慢乙肝患者經(jīng)ETV長期治療后，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN治療過程中的應(yīng)答、應(yīng)答預(yù)測因子和安全性情況研究方法臨床IV期隨機開放研究，于2009/4至2011/12在中國的7家肝病中心開展首要終點為48周時，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。次要終點包括48周HBeAg清除率、HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率、ALT復(fù)常率，以及HBV DNA水平<100

6、0 拷貝/ml的比例；基線與治療結(jié)束時，血清HBeAg、HBsAg和HBV DNA水平的定量變化。,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,PEG-IFN 180 μg/周，治療48周 (n = 94)，55.3% (52/94)在基線時達(dá)到HBeAg陰性,隨訪,ETV 0.5 mg QD，治療48周 (n = 98)， 51.0% (50/98)在基線時達(dá)到HBeAg陰性,

7、隨訪,,,,,0w,48w,96w,ETV0.5 mg/d,,8w,,,HBeAg陽性慢乙肝患者接受ETV 0.5mg QD治療9—36個月，達(dá)到HBV DNA < 1000 拷貝/ml + HBeAg<100 PE IU/ml,有部分既往普通干擾素或AD治療無效的患者也入組本項研究,隨機分組 1:1,OSST研究結(jié)果：患者在48周的應(yīng)答率（校正ITT人群）,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014

8、Oct;61(4):777-84.,14/94,6/98,P=0.0467,16/42,16/48,P=0.6378,59/82,90/92,P<0.0001,8/94,0/98,P=0.0028,4/94,0/98,P=0.0556,48/82,84/92,P<0.0001,患者比例（%）,OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者的HBsAg下降更為顯著,Yan W, et al. Antivir Ther. 201

9、5 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,PEG-IFN 應(yīng)答患者HBsAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,,,,,,,,,ETV 應(yīng)答患者 HBsAg,PEG-IFN 應(yīng)答患者HBeAg,ETV 應(yīng)答患者 HBeAg,治療時間（周）,2組間的P值：HBsAg從基線至48周下降均值：P=0.033HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.84,PEG-IFN 應(yīng)

10、答患者HBsAg,,,,,,,,,PEG-IFN 無應(yīng)答患者HBsAg,PEG-IFN 應(yīng)答患者HBeAg,HBsAg（log10 IU/mL）,HBeAg（log10 PEIU/mL）,,,PEG-IFN 無應(yīng)答患者HBeAg,2組間的P值：HBsAg從基線至48周下降均值：P<0.001HBeAg從基線至48周下降均值：P=0.031,治療時間（周）,OSST研究結(jié)果： PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測因子:HBsAg水平,

11、Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,基線因子,基線HBeAg陰性合并HBsAg <1500 IU/ml患者可以達(dá)到最高的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。,,OSST研究結(jié)果： PEG-IFN治療應(yīng)答的預(yù)測因子：12w HBsAg,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct;61(4):777-84.,治療應(yīng)答因子,12周HBsAg水

12、平<200 IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；12周HBsAg水平≥1500 IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。,,,,OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制,Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,,從12至24周的Treg比

13、例下降（%）,從12至24周的Treg比例下降（%）,PEG-IFN應(yīng)答患者早期Treg比例下降更顯著,PEG-IFN 無應(yīng)答患者(N=26),PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=9),ETV 應(yīng)答患者(N=2),,PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=9),OSST研究結(jié)果：PEG-IFN治療應(yīng)答患者關(guān)鍵在于早期免疫控制,Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,

14、PEG-IFN應(yīng)答患者早期NKG2C+ NK細(xì)胞和TLR2+單核細(xì)胞比例顯著升高,從0至12周的NKG2C+ NK細(xì)胞比例上升（%）,12周TLR2+單核細(xì)胞比例（%）,PEG-IFN 無應(yīng)答患者(N=20),PEG-IFN 無應(yīng)答患者(N=20),,PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=7),,PEG-IFN 應(yīng)答患者(N=7),OSST研究結(jié)論,對于經(jīng)ETV治療獲得長期病毒學(xué)抑制的患者，轉(zhuǎn)換為PEG-IFN方案有限療程治療可以顯著提高HBe

15、Ag血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。ETV應(yīng)答與PEG-IFN應(yīng)答在免疫調(diào)控方面存在明顯差異， PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)鍵在于早期免疫控制。12周時，HBsAg水平<200 IU/ml預(yù)示了更高的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率；HBsAg水平≥1500 IU/ml預(yù)示了較低的HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率，可能應(yīng)停止PEG-IFN治療。,Ning Q, et al. J Hepatol. 2014 Oct

16、;61(4):777-84. Yan W, et al. Antivir Ther. 2015 Mar 27. doi: 10.3851/IMP2953.,NEW SWITCH研究——研究設(shè)計,研究目的：評價NAs經(jīng)治的HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用PEG-IFN治療的HBsAg消失率,0 12 48 96

17、 144,時間 （周）,PEG-IFN 180μg,PEG-IFN 180μg,隨訪,隨訪,NA,NA,隨機比例 = 1:1,HBeAg陽性的CHB患者，前期NAs治療1-3年、獲得部分應(yīng)答（定義為HBV DNA＜200IU/mL且HBeAg消失）（N=300）,NEW SWITCH研究是一項多中心、隨機、開放性研究,2015 EASL O116.,PEG-IFN序貫治療48周應(yīng)答情況,91.7%的患者持續(xù)

18、HBV DNA抑制、59.1%的患者ALT正常,Ren H, et al. 2014 AASLD Abstract LB-10.,qHBsAg可以預(yù)測HBsAg清除率,2015 EASL O116.,聯(lián)合應(yīng)用基線時和治療中qHBsAg水平的預(yù)測價值分析表明，基線時qHBsAg<1500 IU/mL且第24周時qHBsAg<200 IU/mL的患者應(yīng)答率最高（PPV：51.35%），而基線時qHBsAg≥1500 IU/mL且

19、第24周時qHBsAg≥200 IU/mL的患者應(yīng)答率最低（NPV：100%）。,基線qHBsAg,<1500 IU/mL,≥1500 IU/mL,P<0.0001,第24周qHBsAg,P<0.0001,<200 IU/mL,≥200 IU/mL,HBsAg清除率 (%),結(jié)論,采用NA加用或序貫PEG-IFN方案，在有限療程內(nèi)可以顯著提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。NAs應(yīng)答與PEG-IFN應(yīng)

20、答在免疫調(diào)控機制方面存在明顯差異，PEG-IFN治療應(yīng)答的關(guān)鍵在于實現(xiàn)免疫控制?；€和療程中的HBsAg水平，對于HBsAg清除率和HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率具有良好的預(yù)測作用。,大 綱,抗病毒治療的局限性及長期治療面臨的問題NAs經(jīng)治患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療方案的探討國內(nèi)外指南的相關(guān)推薦,NAs：核苷（酸）類似物,2010年中國干擾素治療慢性乙肝專家建議,關(guān)于IFN治療過程中根據(jù)RGT原則聯(lián)合治療：,Mobin Wan,

21、 Xinhua Wen. Chin J Infacet Dis. 2010. vol28. No.4,,,,中國專家對于NA經(jīng)治慢性乙肝患者聯(lián)合/序貫PEG-IFN治療的理念和臨床經(jīng)驗正在逐步影響國際學(xué)術(shù)界,http://virtualpressoffice.easl.eu/three-new-studies-help-clarify-optimal-use-of-combination-therapy-in-chronic-hepat

22、itis-b-patients/,London，12 April 2014,3項最新研究有助于闡明如何在慢性乙肝患者中優(yōu)化核苷（酸）類似物/PEG-IFN聯(lián)合治療方案。,APASL對于聯(lián)合治療推薦內(nèi)容的更新,,APASL. Hepatol Int (2012) 6:531–561. APASL 2015 討論稿,整合強效病毒抑制與序貫免疫調(diào)節(jié)（雞尾酒療法）恢復(fù)抗病毒能力： 未來慢性乙肝的治療趨勢？,我們的目標(biāo)： 為患者提供個體化的治

23、療方案,,Wu D, Han MF, Ning Q. J Hepatol. 2015;62(1):240-1.,總 結(jié),NA可強效抑制HBV DNA，但較難以獲得HBeAg的清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換，幾乎無法達(dá)到HBsAg的清除和血清學(xué)轉(zhuǎn)換。PEG-IFN可實現(xiàn)持久的免疫控制，因此NA經(jīng)治患者加用PEG-IFN治療可進(jìn)一步改善病毒學(xué)應(yīng)答，降低患者停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于NA經(jīng)治慢性乙肝患者序貫PEG-IFN治療的理念正在逐步得到國際學(xué)術(shù)界的