課件：百日咳臨床研究進展

1、百日咳臨床研究進展,綜述,百日咳（pertussis 或whooping cough）是一種呼吸 道傳染疾病，曾有很高的發(fā)病率和病死率。20 世紀 初，在嬰兒中病死率高達10%。隨著免疫接種的應用，百日咳發(fā)生率明顯下降，但過去十余年間，百日 咳在世界范圍內(nèi)大規(guī)模重現(xiàn)（resurgence），主要累及嬰兒和青少年。BP 主要通過飛沫傳播，家庭成員間的相互傳 播十分常見。感染者在整個卡他期、痙咳出現(xiàn)后 3 周或有效抗生素治療的5 d 內(nèi)

2、都具有傳染性。無 免疫力的嬰兒傳染期可能更長。,百日咳的許多臨床特征常常被忽 視，從而造成診斷不足和治療延誤。絕大多數(shù)百日咳患者的病原是百日咳鮑特菌，副百日咳鮑特菌、支氣管炎鮑特菌也可以引起類百日咳樣癥狀?，F(xiàn)有的預防免疫策略對新生兒保護作用不足，近來多個國家地區(qū)檢出霍氏 鮑特菌，感染該菌可出現(xiàn)類百日咳樣癥狀，年長兒易感，提示疫苗對該菌株感 染的保護作用不足。部分地區(qū)的流行 病學調(diào)查發(fā)現(xiàn)，BP 流行與川崎病、哮喘、過敏性疾 病的發(fā)病

3、存在相關性。,百日咳再現(xiàn),1）由于對百日咳的認識及診斷水平的提高， 使得百日咳主動監(jiān)測系統(tǒng)更加完善；2）目前流行的百日咳菌株的粘附素、 百日咳毒素及其啟動子區(qū)域存在基因突變，這可 能是導致疫苗效力降低及或加快疫苗誘導的免疫 力下降的原因；3）有研究認為無細胞百日 咳疫苗不能誘導永久免疫 [17]，但其在百日咳的流 行中所扮演的角色目前還沒有形成統(tǒng)一的看法； 4）自然感染后的免疫保護和疫苗誘導的免疫保 護能力的下降是導致百日咳再現(xiàn)的

4、原因 ，但其 對再現(xiàn)的影響有多大仍存在爭議。,發(fā)病機制,BP 感染人體的過程包括：粘附于呼吸道上皮細胞，增殖并產(chǎn)生毒素，調(diào)控宿主免疫，產(chǎn)生局部 或全身癥狀，慢性感染或BP 清除等。BP 可以在呼 吸道上皮細胞內(nèi)存活，逃避宿主攻擊，并在適當時 機移出細胞外。,,對BP 感染的死亡病例進行肺組織病理檢查后發(fā)現(xiàn)，壞死性細支氣管炎、肺泡內(nèi)出血和纖維蛋 白性水腫是主要病理改變；死亡病例存在胸腺嚴重皮質(zhì)耗竭、淋巴結(jié)內(nèi)淋巴細胞耗 竭和脾臟白髓枯竭

5、現(xiàn)象；提示BP 感染后，觸發(fā)了 一系列級聯(lián)反應，造成肺血管收縮、血管腔內(nèi)出現(xiàn) 白細胞團塊，導致低氧血癥和難以控制的肺高壓。,,百日咳通常沒有發(fā)熱，幾乎沒有呼吸系統(tǒng)外 的播散，百日咳相關的急性播散性腦脊髓炎、溶血 尿毒綜合征、過敏性紫癜，提示其更接近一種毒素 介導性疾病。許多流行病學資料顯示，疫苗接種減少了百日咳的報告病例，但未影響 BP 在人群中的傳播。推測百日咳可能由兩種或兩類毒素介導，即百日咳毒素（PT）和尚未明確 的“咳嗽毒

6、素（cough toxin）”。,,百日咳毒素（PT） 與嚴重并發(fā)癥、逃避宿主免疫攻擊相關，但不是造成痙攣性咳嗽的 原因；PT 相關的多系統(tǒng)受累僅見于初次感染，免 疫接種后和再次感染的患者往往僅有咳嗽癥狀?！翱人远舅?”是一種低免疫原性的物質(zhì)，針對 該毒素的特異性免疫會很快衰減，這可能也是疫 苗接種不會完全阻斷百日咳典型癥狀的原因。,臨床表現(xiàn),百日咳的潛伏期通常是 7～10 d，也可短至 4 d，長達21 d，長于多數(shù)病毒性下呼吸道

7、感染。研 究家庭聚集性病例后發(fā)現(xiàn)，首發(fā)病例與續(xù)發(fā)病例的發(fā)病間隔中位數(shù)為17 d?；颊甙Y狀變異度大，從 無癥狀或輕微呼吸道感染到危及生命。疾病的嚴 重程度與患者年齡、免疫狀態(tài)和是否存在混合感 染有關。,典型臨床表現(xiàn),百日咳患者典型病程一般持 續(xù) 2～3 個月，分為 3 個階段：卡他期、發(fā)作期、恢復期。除了咳嗽及繼發(fā)于痙攣性咳嗽的癥狀，百日 咳會出現(xiàn)其他系統(tǒng)受累的表現(xiàn)：如淋巴細胞增 高；胰島素分泌失調(diào)；咳后嘔吐造成的脫水和營養(yǎng) 不良

8、；神經(jīng)系統(tǒng)改變，包括精神意識改變、暈厥、驚 厥；感染清除后痙攣性咳嗽反復發(fā)作等。發(fā)熱通 常不是百日咳的典型表現(xiàn)，出現(xiàn)發(fā)熱往往提示繼 發(fā)或混合感染。,不典型臨床表現(xiàn),小嬰兒、青少年和成人的 癥狀可能不典型。3 個月內(nèi)嬰兒的卡他期可以短 至無法識別，而發(fā)作期和恢復期會相應延長；呼吸 暫停、心動過緩和喂養(yǎng)困難是6 個月內(nèi)嬰兒可能出 現(xiàn)的臨床表現(xiàn)，重癥患兒常在咳嗽后出現(xiàn)屏氣、呼 吸停止甚至呼吸衰竭。因此，小嬰兒出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽、發(fā)紺卻無發(fā)

9、熱時，要警惕百日咳。,年長兒 最突出的癥狀是長期慢性咳嗽。研究發(fā)現(xiàn)12%～32%的青少年和成人慢性咳嗽病例是百日咳所致。感染后的1 年內(nèi)痙咳可復發(fā)。BP 感染是未免疫或未獲得完全免疫的嬰幼兒遷延性咳嗽的 重要致病因素之一，也是年長兒童持續(xù)性咳嗽的 一個重要致病因素。百日咳感染可以出現(xiàn)下呼吸道感染的臨床表 現(xiàn)，某些病例類似毛細支氣管炎，在毛細支氣管炎的鑒別診斷中應包括百日 咳。研究發(fā)現(xiàn)部分完成疫苗接種的兒童感染BP 可以表現(xiàn)為喘息

10、，因此，建議兒童喘息的鑒別診 斷中也應包括百日咳。,診斷標準,中國國家衛(wèi)生和計劃生育委員 會、美國疾病預防控制中心和世界衛(wèi)生組織都提 出了百日咳的診斷標準，在我國標準中，流行病學史是診斷參考條件，兒童百日咳多能追溯到成人患者，與患兒有密切 接觸的家庭成員往往是傳染來源，追問密切 接觸者的慢性咳嗽史非常重要。在百日咳臨床表現(xiàn)中，特征性“痙攣性咳嗽”，或“咳嗽回勾咳”，咳嗽后嘔吐或干嘔可以出現(xiàn)在各個年齡組，可 作為診斷線索。,實驗室特征：

11、淋巴細胞增高是百日咳常見的實驗室特征。理想的細菌培養(yǎng)時機是咳嗽初 始的2 周內(nèi)，即在痙咳出現(xiàn)前和痙咳初期。美國疾 病預防控制中心推薦在病程的任何時期都可進行 核酸檢查。血清學檢測方法由于存在標準化問 題，診斷效能不高。,世界衛(wèi)生組織標準臨床表現(xiàn)證據(jù)：醫(yī)生診斷的百日咳，或咳嗽超過2 周同時出現(xiàn)1 項或1 項以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實驗室和（或）流行病學證據(jù)分離到BP，或PCR 方法檢測到BP 基因片段，

12、或血清學檢測陽性。,中國衛(wèi)生和計劃生育委員會標準臨床表現(xiàn)證據(jù)：陣發(fā)性痙攣性咳嗽、咳嗽后伴有嘔吐、新生兒或嬰幼兒有原因不明的陣發(fā)性青紫或窒息者持續(xù)咳嗽2 周以上，能排除其他原因者。 實驗室和（或）流行病學證據(jù)：白細胞增高，淋巴細胞為主分離到BP恢復期抗體4 倍以上增高。,美國疾病預防控制中心標準臨床表現(xiàn)證據(jù)：咳嗽持續(xù)2 周出現(xiàn)1 項或1 項以上的下述表現(xiàn)：痙攣性咳嗽咳后回勾咳后嘔吐實驗室和（或）流行病學證據(jù)：

13、百日咳患者接觸史分離到BPBP 核酸檢測陽性,重癥病例與致死性病例,重癥百日咳（criti? cal pertussis）指需要進入兒科重癥監(jiān)護病房（PI? CU）治療的百日咳病例，而惡性百日咳（malignant pertussis）指少見的致死性病例，也稱為致死性百 日咳感染（fatal bordetella pertussis infection）。大多數(shù)重癥百日咳是未接受過免疫接種的嬰兒，這些病例的特征：年齡＜6 個月，持

14、 續(xù)心動過速，嚴重的白細胞增多癥和淋巴細胞增多，早期出現(xiàn)呼吸困難或呼吸衰竭，常有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。,研究發(fā)現(xiàn)肺高壓，白細胞增高是 不良預后的主要風險因素。白細胞增高、肺高壓與 機械通氣之間存在關聯(lián)，危重病例存在肺高壓、 快速進展的壞死性肺炎、難于糾正的低氧血癥、休 克和心力衰竭。3 個月以 下危重病例中，白細胞計數(shù)增高、出生體重低、氣 管插管以及使用一氧化氮是與死亡相關的預測因 素，白細胞過多預示嚴重臨床表現(xiàn)和不良預后。,治療,抗生素治療

15、 疑似及有接觸史的高風險患者 可以不必等待實驗室結(jié)果就開始治療。痙咳前給予有效抗生素可以減輕疾病的嚴重性，但出現(xiàn)痙咳后，抗生素很少改變百日咳的病程和嚴重性， 但使用抗生素的目的是阻斷疾病傳播?？?生素治療時需考慮患者年齡和藥物副反應，阿奇霉素和克拉霉素有更好的耐受性，是治療的一線 藥物，如果不能耐受大環(huán)內(nèi)酯類藥物，甲氧芐啶/磺 胺甲基異惡唑可以作為替代選擇，克林霉素也可 作為備選藥物。,對癥治療,困擾患兒的主要問題是頻繁咳 嗽，對癥

16、治療可以改善患兒的生活質(zhì)量。治療藥 物包括糖皮質(zhì)激素、支氣管擴張劑、鎮(zhèn)咳藥以及抗組胺藥等，目前沒有公認的推薦意見，百日咳免疫 球蛋白對嚴重病例可能有效，但不能常規(guī)使用。,換血療法,危重病例處理 換血療法可移除盡可能多的 白細胞，防止肺高壓進展和呼吸衰竭。指征包括白細胞極度增高或快速升高，同時出現(xiàn)呼吸、心率 增加和水過多的表現(xiàn)等。換血治療的效 果并非盡如人意，要合理選擇病例和實施時機。有 學者認為，白細胞增高并非危重病例的病因，與

17、G 蛋白信號系統(tǒng)改變相關的心肺功能衰竭、肺高壓 才是真正原因。,一氧化氮療法,一氧化氮是選擇性肺血管擴張劑，通過肺血 管肌層受體產(chǎn)生血管舒張作用，對體循環(huán)沒有明 顯影響。西地那非是選擇性磷酸二酯酶抑制劑，可使 環(huán)磷酸鳥苷（C-GMP）在肺部平滑肌細胞聚集，從而造成肺血管舒張，并能增強吸入一氧化氮的作用。然而實驗數(shù)據(jù)并不支持其有益于BP 感 染引起的肺高壓，推測是一氧化氮的炎性效應和 氣管細胞毒素抵消了其對肺血管的擴張作用。

18、,體外膜肺,在危重病例中，體外膜式氧合（ECMO）是最后的 挽救措 施［25］。較之其他病因，百日咳患者使用ECMO 往往有較高病死率和較長使用 時間。,支氣管鏡治療,支氣管鏡術(shù)下藥物灌注，支氣管鏡術(shù)結(jié) 合N-乙酰半胱氨酸、重組人脫氧核糖核酸酶、鏈道 酶進行灌注等治療可以選擇。,免疫新策略,2005 年全球 17 個國家的 37 名專家提出全球百日咳計劃（Global?Pertussis?Initiative）：（1）對青少年和成人

19、進行普種；（2）對新生兒母親、家庭成員及其密切接種者進行接種；（3）對衛(wèi)生保健工作者和保育員進行選擇性接種；（4）繼續(xù)對4~6 歲學齡前兒童進行加強免疫；（5）加強和 / 或改進目前嬰幼兒的免疫接種策略。,藥物的預防,藥物預防可作為疫苗接種以外控制疫情暴發(fā)的輔助手段，推薦使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，用法與治療相同。藥物的預防保護作用是有限的，并需注意其不良反應。藥物的預防僅限用于可能獲得最大益處的情況：如發(fā)病前 3 周，以及密切接

20、觸百日咳病人的易感者，尚未接種 3 劑百白破疫苗的嬰兒和即將分娩的孕婦等。,總結(jié),百日咳發(fā)病的反彈及流行模式的改變使人們對百日咳的防控面臨新的挑戰(zhàn)。年長兒和成人百日咳發(fā)病已成為突出問題，這部分人群往往缺乏典型的百日咳臨床特征，臨床醫(yī)務工作者對此認識不足，常常導致漏診及延誤治療，因此，必須高度重視年長兒和成人百日咳鮑特菌的感染現(xiàn)狀及臨床特征。,謝謝！,后面內(nèi)容直接刪除就行資料可以編輯修改使用資料可以編輯修改使用資料僅供參考，實際