兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床研究進(jìn)展

1、兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染臨床研究進(jìn)展,流行病學(xué),金黃色葡萄球菌（金葡菌） 可引起皮膚軟組織感染、 肺炎、 菌血癥、 深部組織感染、 腸胃炎等。青霉素的發(fā)現(xiàn)及應(yīng)用有效降低了其危害。在20世紀(jì)40年代出現(xiàn)了對青霉素耐藥的金葡菌， 20世紀(jì)60年代早期又出現(xiàn)了耐甲氧西林的金葡菌 （methicillin-resistant staphylococcus aureus， MRSA）。MRSA是在青霉素臨床應(yīng)用后， 通過MECA基因的

2、獲得而產(chǎn)生的。MRSA具有多重耐藥性， 目前已經(jīng)成為引起全球院內(nèi)感染的重要原因之一。過去的30年里， 在北美和歐洲， MRSA 的流行導(dǎo)致了高發(fā)病率和高死亡率， 也增加了醫(yī)院的經(jīng)濟負(fù)擔(dān) 。目前MRSA感染率有逐年升高趨勢。,流行病學(xué),美國兒童醫(yī)院一項研究數(shù)據(jù)表明2002—2007年MRSA在金葡菌感染患兒中比例為51%。我國CHINET2007—2009年度監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示MRSA感染率分別為58.0%， 55.9%， 52.7%，

3、 在兒童為14.8%～22.9%。,流行病學(xué),Ashok等報道， 在HIV患者中，MRSA在金葡菌感染中的比例從2007年的17%增至目前的100%， 且87%的MRSA感染見于皮膚及軟組織。MRSA醫(yī)院感染主要分布于神經(jīng)外科 （38.39%）、 重癥監(jiān)護病房 （20.54%）、 神經(jīng)內(nèi)科 （18.75%）， 分布部位以下呼吸道 （66.96%） 及手術(shù)切口 （14.29%） 最多， 也可引起血流感染（11.61%）。,流行病學(xué),最初

4、一個相當(dāng)長的時期內(nèi)， MRSA感染只存在于醫(yī)院內(nèi)， 并且主要在重癥監(jiān)護病房。20世紀(jì)90年代以來， 社區(qū)獲得性金黃色葡萄球菌 （community-acquiredmethicillin-resistant staphylococcus aureus， CA-MRSA） 感染開始流行。近幾年越來越多的CA-MRSA感染表明其已經(jīng)開始在全球蔓延， 它的高毒力、 高并發(fā)癥率， 連同廣泛擴散率已經(jīng)引起醫(yī)學(xué)界重視。CA-MRSA對非β-內(nèi)

5、酰胺類抗生素耐藥較少， 常攜帶一種能編碼殺白細(xì)胞素（PLV） 的基因， PLV與嚴(yán)重皮膚軟組織感染及壞死性肺炎有關(guān)。MRSA可在兒童中廣泛定植， 并可引起嚴(yán)重的醫(yī)院相關(guān)性及社區(qū)相關(guān)性感染。,臨床特征,金葡菌可引起侵襲性疾病， 如皮膚軟組織等局部感染和肺炎、 心內(nèi)膜炎等內(nèi)臟器官感染以及菌血癥等全身化膿性感染。金葡菌能產(chǎn)生多種毒素， 引起急性胃腸炎、 燙傷樣皮膚綜合征和中毒性休克綜合征， 這些毒素性疾病常發(fā)生于兒童， 病死率明顯高于成人

6、。,臨床特征,與甲氧西林敏感金葡菌 （methicillin-sensitive staphylo?coccus aureus， MSSA） 相比，MRSA感染可導(dǎo)致更高的病死率， 更長的住院時間以及更高的治療失敗率。,臨床特征,MRSA感染有社區(qū)相關(guān)和醫(yī)院相關(guān)之分:CA-MRSA常感染一些相對輕癥的患者， 多見于兒童及青壯年， 臨床表現(xiàn)多樣， 以皮膚軟組織感染為突出， 在兒童可造成皮膚壞死性損害， 如蜂窩織炎及膿腫等， 很多都需要外

7、科干預(yù)， 也可引起致死性肺炎和敗血癥等重癥感染。CA-MRSA引起的壞死性肺炎是兒童 CA-MRSA 感染死亡的主要原因。,臨床特征,HA-MRSA感染多見于長期住院者、糖尿病患者、透析患者及ICU患者，其感染更具侵襲性， 可有血流感染、 呼吸道感染及泌尿系感染等， 以呼吸道感染最多， 敗血癥也很常見。MRSA可在沒有任何危險因素的個體中定植， 并可引起眼周感染。,臨床特征,文獻(xiàn)報道1例健康無任何基礎(chǔ)疾病的16月齡男童，因持續(xù)發(fā)熱3d及

8、右眼瞼腫脹就診。診斷為蜂窩織炎， 頭顱CT顯示右側(cè)篩竇及上頜竇處存在廣泛炎癥改變。膿液培養(yǎng)顯示為MRSA。MRSA感染致死率很高， 尤其是在有基礎(chǔ)疾病患者。有研究表明在囊性纖維化患者中， 即便是與患有其他非常嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病者相比， MRSA感染導(dǎo)致的病死率更高。,臨床特征,對于MRSA易感人群， 如免疫力低下且伴有嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病， 住院時間超過14d， 以及接受侵入性操作或治療者，一旦出現(xiàn)皮膚感染、 肺炎、 敗血癥等應(yīng)及時送檢皮膚膿液、呼

9、吸道分泌物及血標(biāo)本， 進(jìn)行細(xì)菌培養(yǎng)、 藥敏試驗， 以較早地發(fā)現(xiàn)耐藥菌株感染。,治療-皮膚軟組織感染,對CA-MRSA引起的皮膚膿腫， 切開和引流是最簡單有效的處理， 對于廣泛嚴(yán)重的皮膚軟組織感染， 如深部軟組織感染、 創(chuàng)傷、 蜂窩織炎等， 則要在外科清創(chuàng)術(shù)后應(yīng)用廣譜抗生素?？蛇x擇靜脈應(yīng)用萬古霉素， 15 mg/ （kg·dose），q6h， 口服或靜脈應(yīng)用利奈唑胺 10 mg/ （kg·dose）， q8 h， 或

10、達(dá)托霉素4 mg/ （kg·dose）， qd， 或telavancin（第二代糖肽類抗生素） 10 mg/ （kg·dose）， qd，或氯林可霉素 10～13 mg/ （kg·dose），q6～8 h， 40 mg/ （kg·d）， 療程7～14 d。對于無持續(xù)菌血癥患兒， 可應(yīng)用氯林可霉素。療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600 mg 口服或靜脈給藥， bid （≥12歲）， 10 mg/ （kg&

11、#183;dose）， 口服或靜脈給藥， q8 h （<12歲）。,治療-MRSA引起的兒童肺炎,MRSA引起的兒童肺炎中， 推薦靜脈應(yīng)用萬古霉素15mg/ （kg·dose），q6h。對于不合并持續(xù)菌血癥， 且對氯林可霉素耐藥率低 （<10%） 的患者， 可經(jīng)驗性應(yīng)用氯林可霉素10～13 mg/ （kg·dose），q6～8 h， 40 mg/ （kg·d）。療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600 m

12、g，口服， bid （≥12歲）， 10 mg/ （kg·dose）， 口服或靜脈給藥，q8 h （<12歲）。肺炎療程為7～21 d。,治療-菌血癥及心內(nèi)膜炎,對于MRSA引起的菌血癥及心內(nèi)膜炎患兒， 推薦治療為萬古霉素15 mg/ （kg·dose），q6h， 療程為2～6周。在菌血癥很快被清除患兒中， 也可應(yīng)用氯林可霉素及利奈唑胺。,治療-兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)炎,在MRSA引起的兒童骨髓炎及關(guān)節(jié)炎中， 推薦靜

13、脈應(yīng)用萬古霉素15 mg/ （kg·dose），q6h， 對于不合并持續(xù)的菌血癥， 且對氯林可霉素耐藥率低 （<10%） 者， 可以經(jīng)驗性應(yīng)用氯林可霉素 10～13 mg/ （kg·dose），q6～8h， 40 mg/ （kg·d）。對于療效不佳者可應(yīng)用利奈唑胺600mg， 口服或靜脈給藥，bid （≥12歲）， 10 mg/ （kg·dose）， 口服或靜脈給藥， q8h （<12

14、歲） ［24］ 。關(guān)節(jié)炎療程為3～4周， 骨髓炎為4～6周。,治療-藥物選擇,萬古霉素、 氯林可霉素、 利奈唑胺是治療MRSA感染最重要的幾種抗生素， 藥物敏感率達(dá)90%以上。和醫(yī)院獲得性MRSA相比， 大多數(shù)社區(qū)獲得性MRSA對克林霉素敏感， 雖然最近有對其耐藥的報道， 但還是可以在臨床上應(yīng)用的。有研究表明四環(huán)素、 復(fù)方新諾明及氯潔霉素對由CA-MRSA感染引起的皮膚軟組織感染有一定作用。但是CA-MRSA可以被誘導(dǎo)產(chǎn)生對氯潔霉素

15、的耐藥， 所以應(yīng)該嚴(yán)格應(yīng)用氯潔霉素。,治療-藥物選擇,萬古霉素是治療MRSA菌血癥的一線藥物， 在萬古霉素的應(yīng)用劑量方面， 在患有嚴(yán)重侵襲性疾病患兒中， 推薦劑量為 15mg/ （kg·dose），q6h。但是近年來其療效遭到質(zhì)疑， 一項有關(guān)萬古霉素對兒童患者M(jìn)RSA菌血癥療效的研究： 研究對象是一所大型醫(yī)療機構(gòu)中 2005-08-01—2007-05-31期間用萬古霉素治療超過5d的MRSA菌血癥兒童患者?；純耗挲g為1周至

16、16歲， 平均年齡（31.4±5.8）個月。研究結(jié)果：3 例（13.6%）在住院期間死亡， 9 例（40.9%） 在接受萬古霉素治療下菌血癥超過7d， 2例 （9.1%）在接受萬古霉素治療完成后又在30d后出現(xiàn)了再次感染。其中， 死亡3例均為早產(chǎn)兒。,治療-藥物選擇,即使在正確的抗生素使用下， 侵入性金葡菌的高發(fā)病率仍將導(dǎo)致膿毒性休克及深部組織感染。MRSA感染很難治療， 有很高的病死率。新的抗生素如利奈唑胺、 達(dá)托霉素、

17、奎奴普丁/達(dá)福普丁被引入臨床應(yīng)用， 但并沒有減少MRSA的感染率。,治療-新的治療方法,新的治療方法（如免疫治療） 開始成為研究熱點。以疫苗或治療性抗體為基礎(chǔ)的免疫療法可能會給MRSA治療帶來新進(jìn)展。一些動物試驗表明了針對金黃色葡萄球菌疫苗或免疫治療的有效性。,治療-新的治療方法,靜脈注射免疫球蛋白對MRSA/MSSA引起的嚴(yán)重膿毒癥的臨床療效表明， 抗體在葡萄球菌感染的控制方面發(fā)揮了重要作用。有效的免疫治療能夠阻斷細(xì)菌黏附， 促進(jìn)

18、噬菌細(xì)胞的殺傷力或中和毒素， 其中靶位選擇非常重要。目前的免疫療法研究主要針對金葡菌的表面成分， 如細(xì)胞壁黏附素、磷壁酸、 莢膜、 菌膜成分如PIA/PNAG （間苯二甲酸/花生凝集素）、 可溶性毒力決定簇如a-毒素、 殺白細(xì)胞素、 腸毒素。,治療-新的治療方法,雖然最近對葡萄球菌毒力機制及其識別靶位有了新的認(rèn)識， 但是保護性疫苗或被動免疫治療的臨床試驗尚未成功。最近的幾項臨床試驗都失敗了， 還有許多問題有待解決， 疫苗或保護性抗體的發(fā)

19、展面臨著挑戰(zhàn)。,治療-新的治療方法,疫苗或保護性抗體的發(fā)展面臨問題：1.定植的葡萄球菌是在進(jìn)化中的， 這就使得機體不能獲得全面的保護性免疫力。2. 對于適應(yīng)性免疫， 尤其是抗葡萄球菌感染的抗體的重要性， 還沒有被完全地闡明。3.葡萄球菌表達(dá)很多免疫逃避機制， 如產(chǎn)生免疫球蛋白結(jié)合蛋白， 免疫細(xì)胞溶解毒素 （如殺白細(xì)胞素）， 干擾補體活化的蛋白 （金葡菌補體抑制蛋白）， 趨化性抑制蛋白。疫苗治療正處于臨床前期。目前還沒有一種疫苗或

20、免疫療法可被應(yīng)用于嚴(yán)重金葡菌感染的臨床治療。在不久的將來那種免疫策略可以最終發(fā)展成為有效的免疫療法， 尚待研究。,預(yù)防,金葡菌可在無癥狀者的鼻前庭及喉部定植， 這是引起臨床感染常見原因。研究表明如果MRSA在1個以上的解剖部位定植， 則較難被清除。身體多部位攜帶MRSA將導(dǎo)致其長期感染。所以， 當(dāng)檢測到MRSA時建議盡早清除。有研究發(fā)現(xiàn)MRSA攜帶者將增加其所在家庭其他健康者成員皮膚感染的危險性。這提示對MRSA攜帶者或感染者必須

21、重視手衛(wèi)生措施或其他防止MRSA傳播的措施。在歐洲一項關(guān)于MRSA的流行調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，加強手衛(wèi)生及對MRSA感染人群的隔離能夠降低MRSA的感染流行。因為MRSA很容易在醫(yī)院內(nèi)傳播， 所以加強隔離防范可以阻止更廣泛的醫(yī)院內(nèi)傳播。前鼻孔和手部是金葡菌寄生的重要部位， 所以應(yīng)該成為消毒隔離的重點部位。有研究表明次氯酸鈉可以用于控制金葡菌的定植。,預(yù)防,加強耐藥菌監(jiān)測， 了解MRSA分布特點， 對于及早發(fā)現(xiàn)MRSA醫(yī)院及社區(qū)感染， 以便早期

22、采取隔離、 治療措施， 防止MRSA的爆發(fā)流行有著極其重要的意義。醫(yī)務(wù)人員應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行無菌技術(shù)操作規(guī)程， 積極采取接觸隔離預(yù)防措施； 盡量縮短住院時間， 警惕外源性感染； 嚴(yán)格掌握各類抗菌藥物的應(yīng)用， 忌將糖肽類、 氨基糖苷類、 β-內(nèi)酰胺類抗生素局部外用， 不隨便使用抗菌藥物預(yù)防感染， 減少長期用廣譜抗生素。為了從根本上消除MRSA的感染流行， 在人群中接種針對金葡菌的疫苗是一項有效措施， 目前尚無此類疫苗可被應(yīng)用于臨床， 免疫療法