免疫抑制劑的臨床應(yīng)用

1、免疫抑制劑的臨床應(yīng)用,目錄,免疫抑制劑概述糖皮質(zhì)激素環(huán)磷酰胺來氟米特嗎替麥考酚酸酯他克莫司和環(huán)孢素A,,,,,,,,1950 1960 1970 1980 1990 2000,X線照射 抗T細(xì)胞抗體 OKT3和其他單抗,環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤糖皮質(zhì)激素,環(huán)孢素,咪唑立賓普樂可復(fù)霉酚酸酯西羅莫司來氟米特抗-CD25單克隆抗體抗-IFN 單克隆抗體,,,FK

2、778 FTY720 CTLA-4-Ig,,免疫抑制劑發(fā)展簡史,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,IL-2R,G,G0,G1,S,G2/M,G1/G0,,,,,,,,糖皮質(zhì)激素CTLA-4-Fcγ融合蛋白紫外線,環(huán)孢素AFK506糖皮質(zhì)激素,雷帕霉素,硫唑嘌呤甲氨喋呤咪唑立賓霉酚酸酯布喹那,環(huán)磷酰胺X射線,抗原活化,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,抗體: TCRC

3、D3/CD4/8CD45RBLFA-1ICAM-1,抗IL-2R細(xì)胞毒藥物,IL-2R,Cytokinesynthesis,免疫抑制劑,抗體類藥物,T細(xì)胞,免疫抑制劑在T細(xì)胞分化周期中的作用位點,非生物制劑,1.免疫親合素結(jié)合類 a) Calcineurin 抑制劑: CsA, FK506 b) TOR抑制劑: 雷帕霉素及類似藥物2.抑制細(xì)胞分裂/核酸代謝 a) 非選擇細(xì)胞毒藥物: Aza

4、, CTX b) 淋巴細(xì)胞選擇性:MMF, Mizoribine, leflunomide3.Natural Substance a)糖皮質(zhì)激素類 b)雷公藤內(nèi)酯醇(Triptolide),1.抗體類（針對B細(xì)胞、T細(xì)胞） a)多克隆抗淋巴細(xì)胞: ALG,抗胸腺球蛋白 b)鼠單抗:抗-CD3（OKT3）,抗-CD4（OKT4）,抗LFA,抗-ICAM c)人鼠嵌合：抗CD20單抗（美羅

5、華）,抗CD25單抗（巴利昔單抗） d)人源化: 抗- IL2R? chain（CD25）單抗（達(dá)珠單抗），抗CD52抗體 （阿侖單抗）2.融合蛋白質(zhì)(Fusion proteins ) 球蛋白類:CTLA(細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原 )-4 lg; 毒素類: IL2 toxin 3.細(xì)胞因子及其受體 IL10，IL4，TGF?，IFN-?，IFN-?受體,,生物制劑,糖皮質(zhì)激素 （Glucocortic

6、oid）,免疫異常是眾多腎臟疾病的重要發(fā)病機制，免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制是治療這些腎臟疾病的基礎(chǔ)；1935年發(fā)現(xiàn)第一個糖皮質(zhì)激素可的松，1949年應(yīng)用于臨床；糖皮質(zhì)激素的種類較多，且不斷增多；抗炎和免疫抑制作用確切而強大，在腎臟病臨床治療中應(yīng)用甚廣。,,糖皮質(zhì)激素,概 念,糖皮質(zhì)激素由腎上腺皮質(zhì)束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱,藥理作用,生理情況下所分泌的糖皮質(zhì)激素主要影響物質(zhì)代謝過程；超生理劑量糖皮質(zhì)激素尚有抗炎、免疫抑制等藥理作

7、用。,,,,,糖√抑制外周組織對葡萄糖的攝取和利用，促進(jìn)糖原異生√血糖升高，糖耐量下降蛋白質(zhì)√抑制合成，促進(jìn)分解√皮膚變薄，傷口不易愈合√肌肉質(zhì)量減少，肌萎縮√骨基質(zhì)減少，骨質(zhì)疏松，兒童骨骼發(fā)育停滯,對代謝的影響,,,脂肪√促進(jìn)脂肪分解，使血漿中游離脂肪酸濃度升高 √脂肪再分布：四肢脂肪減少，面部和軀干脂肪增多 “滿月臉”、“水牛背” 水電解質(zhì)√水、鈉排泄減少√鉀、鈣排泄增多,對代

8、謝的影響,抑制IL2的合成，從而阻止T細(xì)胞的活化； 降低毛細(xì)血管通透性，促使水腫消退及組織中各種活性物質(zhì)釋放減少；減少巨噬細(xì)胞和粒細(xì)胞與受損的毛細(xì)血管內(nèi)皮的粘連，抑制趨化因子的產(chǎn)生；干擾巨噬細(xì)胞吞噬抗原及其在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)化；抑制磷脂酶2的作用，使前列腺素和白三烯的合成減少；阻斷受傷和炎癥組織所釋放的緩激肽的活化；抑制中性蛋白酶、膠原酶和彈性蛋白酶的作用。,抗炎作用,T細(xì)胞√引起T細(xì)胞減少 T細(xì)胞再分布至骨髓

9、 促進(jìn)未成熟和活化T細(xì)胞凋亡√抑制T細(xì)胞的抗原遞呈 抑制巨噬細(xì)胞合成IL-1 抑制MHC II類抗原的表達(dá)√抑制T細(xì)胞的活化 抑制IL-2的合成和作用 抑制IL-3、4、6和干擾素?等,免疫抑制作用,B細(xì)胞能抑制B細(xì)胞的增殖；大劑量時抑制抗體的產(chǎn)生、促進(jìn)抗體降解；對B細(xì)胞的作用相對較弱,,,作用機制,小劑量時，糖皮質(zhì)激素主要通過與其受體結(jié)合而調(diào)節(jié)相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和蛋白表達(dá)，起效較慢；

10、大劑量時，通過與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合后的非基因效應(yīng)、與膜受體結(jié)合后的生化效應(yīng)和與低親和力受體結(jié)合而發(fā)揮作用，起效快。,,,藥代動力學(xué),正常人體每天皮質(zhì)醇分泌量約20mg；由下丘腦-垂體軸（HPA）促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）控制，具有晝夜生物節(jié)律，凌晨血漿內(nèi)濃度最低，隨后血濃度升高，上午8點左右血濃度最高。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的晝夜節(jié)律,根據(jù)半衰期不同分成短效、中效和長效；短效：生物半衰期6-12h，如可的松、氫化可的松；中效：生

11、物半衰期12-36h，如潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍；長效：生物半衰期48-72h，如地塞米松、倍他米松。,糖皮質(zhì)激素種類,,內(nèi)源性,不同種類糖皮質(zhì)激素的作用特點,,氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼龍,地塞米松,1.C6甲基化，親脂性增強，組織滲透性提高，能快速到達(dá)作用部位。2.為活性藥物，不需經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化； 肝臟疾病時使用，不增加肝臟負(fù)擔(dān)，不因肝臟轉(zhuǎn)化減少而影響藥物療效。3.與血漿蛋白的結(jié)合較少，血漿游離成分較多； 只有游離的糖

12、皮質(zhì)激素才有藥理學(xué)活性。4.與受體的親和力最高； 糖皮質(zhì)激素的抗炎和免疫調(diào)節(jié)作用是通過糖皮質(zhì)激素受體介導(dǎo)的。5.血漿蛋白結(jié)合率為一種恒定的線性關(guān)系。@6.甲潑尼龍的血漿清除率穩(wěn)定，不會隨時間的延長而增加；@ 潑尼松龍的血漿清除率隨著用藥時間的延長而明顯增加，因此長期用藥時 有效血藥濃度下降。7.根據(jù)其半衰期和作用時間，比較適用于每天用藥一次。@8.鹽皮質(zhì)激素樣作用弱，水鈉潴留副作用較小。,甲潑尼龍的作用特點,劑量(

13、mg),游離部分AUC / 總劑量AUC,血漿蛋白結(jié)合率,藥物清除,,1 4 7 10 13 16 19 22 25 28 31 34 40 43 46 49 52 55 58 61 64 67 70 73 76,10.90.80.70.60.50.40.30.20.10,藥物清除百分比%,,,時間(天),,,潑尼松龍甲潑尼龍,,,注意事項,以下情況一般不使

14、用糖皮質(zhì)激素：活動性消化性潰瘍；肝硬化和門脈高壓引起的消化道大出血；新近接受胃腸吻合術(shù)。,以下情況應(yīng)嚴(yán)格掌握糖皮質(zhì)激素使用指征：嚴(yán)重感染（病毒、細(xì)菌、真菌和活動性結(jié)核等）嚴(yán)重的骨質(zhì)疏松嚴(yán)重糖尿病嚴(yán)重高血壓精神病青光眼病毒性肝炎,,,用藥方法,口服用藥,潑尼松1mg/kg/d（最大劑量不超過80mg/d）；甲潑尼龍0.8mg/kg/d；清晨一次頓服，以最大限度減少對HPA軸的抑制；逐步減量，減量時可采取隔日清晨頓

15、服。,靜脈用藥,嚴(yán)重水腫時，因胃腸道水腫影響糖皮質(zhì)激素的吸收；病情嚴(yán)重時，應(yīng)用甲潑尼龍靜脈沖擊治療，劑量0.5-1.0g/d×3天，必要時重復(fù)1-2個療程。,內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素血濃度存在晝夜節(jié)律，早晨8點最高，凌晨4-5點最低，后者刺激下丘腦和垂體分泌促腎上腺皮質(zhì)釋放激素（CRH）和促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）；清晨頓服后外源性濃度在凌晨最低，對CRH和ACTH分泌的影響最小；糖皮質(zhì)激素的作用主要與峰濃度有關(guān)。,清晨頓服

16、的優(yōu)點和理論依據(jù),,,,激素治療反應(yīng)的判斷,激素敏感足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白＜0.3g/24h；局灶節(jié)段性腎小球硬化對糖皮質(zhì)激素的治療反應(yīng)較慢，判斷激素療效時間延長到16周。,激素抵抗使用足量潑尼松1mg/kg/d或甲潑尼龍0.8mg/kg/d治療8周無效。,激素依賴激素治療有效，激素減量過程中或停藥后2周內(nèi)復(fù)發(fā)，連續(xù)2次以上。,,副作用,皮膚：痤瘡、紫紋、皮膚變薄、傷

17、口愈合延遲、多毛、Cushing外貌；消化系統(tǒng)：消化性潰瘍、上消化道出血；心血管系統(tǒng)：高脂血癥、高血壓、動脈粥樣硬化、血栓形成；骨骼肌肉系統(tǒng)：骨質(zhì)疏松、股骨頭壞死、骨折，肌萎縮；中樞神經(jīng)系統(tǒng)：失眠、欣快感、焦躁；內(nèi)分泌系統(tǒng)：類固醇性糖尿??；免疫系統(tǒng)：免疫力低下，易患感染尤其是重癥感染；眼：白內(nèi)障、青光眼；腎上腺：腎上腺皮質(zhì)功能不全；,環(huán)磷酰胺 （cyckophosphamide，CTX）,概述,環(huán)磷酰胺屬于氮芥類烷化劑

18、；,,烷化劑是能向其他化學(xué)分子引進(jìn)烷基的化合物。烷基缺乏電子易與生物大分子中含有豐富電子的基團(tuán)共價結(jié)合——烷化反應(yīng)。,結(jié)構(gòu)式,概述,20世紀(jì)60年代環(huán)磷酰胺用于治療血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡，70年代用于原發(fā)性腎病綜合征。環(huán)磷酰胺在上述治療中具有劃時代的意義，但其相關(guān)的毒副作用限制其長期應(yīng)用。,作用機制,*環(huán)磷酰胺經(jīng)肝微粒體細(xì)胞色素P450氧化， 生成活性代謝產(chǎn)物磷酰胺氮芥。*通過與DNA交聯(lián)阻止DNA鏈分離，抑

19、制合成新的DNA； 少數(shù)與RNA交聯(lián)而破壞細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄與翻譯過程； 對細(xì)胞周期S期作用最明顯。*阻斷淋巴母細(xì)胞生長發(fā)育，阻斷T、B淋巴細(xì)胞分化， 抑制細(xì)胞和體液免疫。,毒副作用,出血性膀胱和移行上皮癌是環(huán)磷酰胺治療的嚴(yán)重合并癥。與代謝產(chǎn)物丙烯醛的膀胱毒性有關(guān)，表現(xiàn)為尿路刺激癥狀、少尿、血尿及蛋白尿。用藥前后靜脈水化，同時靜脈予巰乙磺酸鈉（美司鈉）以中和丙烯醛；多飲水，堿化尿液，膀胱沖洗。累計劑量超過80g。

20、 治療期間需每月監(jiān)測尿常規(guī)，停藥后需每3-6個月監(jiān)測尿常規(guī)以除外非腎小球源性血尿。出現(xiàn)肉眼血尿或非腎小球源性血尿時應(yīng)及時行膀胱鏡檢查。,毒副作用,骨髓抑制呈劑量依賴性，多在靜脈沖擊后7-14天發(fā)生，以中性粒細(xì)胞抑制為主；用藥時應(yīng)每2-4周監(jiān)測血常規(guī)，WBC＜3.0×109/L時應(yīng)調(diào)整劑量；易發(fā)生病毒和細(xì)菌、真菌感染。性腺抑制40歲以上女性累積量5.2g就可引起停經(jīng)/閉經(jīng)，20-

21、29歲需20.4g。致腫瘤及致畸作用消化道癥狀食欲減退、惡心、嘔吐、肝酶升高。脫發(fā)、口腔炎、心肌炎、中毒性肝炎、肺纖維化。,來氟米特（Leflunomide）,概述,新型免疫抑制劑 嘧啶拮抗劑屬于異噁唑衍生物用于自身免疫性疾病、免疫介導(dǎo)性腎臟疾病和器官移植,藥物動力學(xué),約80%被胃腸道吸收，與進(jìn)食無關(guān)；在胃腸黏膜和肝臟中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚源x產(chǎn)物A771726 ；99%以上A771726與血漿蛋白結(jié)合，半衰期

22、為11（4-28）天；排泄腎臟（43%）和肝臟（48%）；腎衰竭患者不需調(diào)整劑量。,副作用,胃腸道反應(yīng)（惡心、腹痛、腹瀉）肝損害（可逆性肝酶升高）乙肝、丙肝血清學(xué)陽性者慎用骨髓抑制（白細(xì)胞下降）不使用活疫苗妊娠和婦女禁用,藥物相互作用,可與糖皮質(zhì)激素或非甾體抗炎藥安全合用；利福平可增加A771726水平達(dá)40%；與甲氨喋呤聯(lián)合使用可使轉(zhuǎn)氨酶水平上升。,臨床應(yīng)用,類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最初3天予負(fù)荷劑量50mg/d,達(dá)

23、到穩(wěn)定血藥濃度后改為維持劑量20mg/d。腎臟疾病推薦劑量20-40mg/d。,來氟米特已用于多種原發(fā)性腎小球疾病的治療，但缺乏高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。,,Double-blind, randomized, placebo-controlled pilot study of leflunomide in systemic lupus erythematosus;Lupus; August 2004. 601-604,來氟米特對活動

24、性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，12例SLE患者隨機分為2組來氟米特組：6例，100mg3天、20mg維持；對照組：6例，安慰劑。 隨訪時間6個月,狼瘡活動指數(shù),輕度至中度疾病活動SLE患者，來氟米特比安慰劑治療的更有效、更安全且耐受性良好。,LN,來氟米特對活動性狼瘡性腎炎誘導(dǎo)緩解治療的療效,抗雙鏈DNA,MP劑量,蛋白尿,補

25、體C3,,Induction treatment of proliferative lupus nephritis with leflunomide combined with prednisone: a prospective multi-centre observational study;HY Wang, TG Cui, FF Hou; Lupus July 2008,17,7638-644,來氟米特對增殖性狼瘡性腎

26、炎治療的療效,一項全國前瞻性多中心觀察性研究，110例SLE患者隨機分為2組來氟米特組：70例，1mg/kg/d起始劑量連續(xù)3天、30mg/d維持劑量，po；環(huán)磷酰胺組：40例，0.5g/m2/m，ivgtt； 潑尼松0.8mg/kg/d 4周，逐漸減量至10mg/d維持劑量； 隨訪時間6個月。,來氟米特組：完全緩解21%、部分緩解52%；環(huán)磷酰胺組：完全緩解18%、部分緩解55%。,兩組在

27、狼瘡活動指數(shù)、血肌酐下降及不良事件均無顯著差異。,重復(fù)活檢顯示來氟米特治療后腎臟活動性病變顯著減少。,來氟米特與環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素在活動性狼瘡性腎炎的誘導(dǎo)緩解治療中療效和安全性相仿。,LN,嗎替麥考酚酸酯 （mycophenolate mofetil，MMF）,概述,抗代謝免疫抑制劑，嘌呤拮抗劑；1896年Cosio在青霉培養(yǎng)物中描述了霉酚酸；1913年從匍匐莖青霉菌分離出霉酚酸；20世紀(jì)80年代開發(fā)嗎替麥考酚酯，用于預(yù)防移

28、植急性排異反應(yīng)；1995年美國FDA批準(zhǔn)其用于器官移植。,藥物動力學(xué),在胃腸黏膜和肝臟中完全水解為活性代謝產(chǎn)物MPA；97%以上MPA與血漿蛋白結(jié)合，半衰期為17h；血藥濃度：1小時達(dá)峰值，8-12小時第二個峰值；在肝臟代謝為葡萄糖醛酸化霉酚酸(MPAG)；排泄腎臟（87%）和膽道（6%）。,肝腸循環(huán),副作用,胃腸道反應(yīng)最常見；骨髓抑制（白細(xì)胞減少、貧血、血小板減少）；常見巨細(xì)胞病毒感染和皰疹病毒感染。,抑制淋巴細(xì)胞嘌呤合

29、成的高選擇性，藥物耐受性較好，沒有肝臟和腎臟毒性。,用藥原則,成人推薦始用劑量為1.5-2.0g/d，每天分兩次空腹服用。誘導(dǎo)治療期為3至6個月，以后逐漸減量。維持期劑量不應(yīng)小于0.75g/d。維持治療時間過短則停藥后易復(fù)發(fā)，停用MMF后可繼續(xù)其它免疫抑制劑維持。腎功能損害時，MMF劑量減少；慢性腎功能不全GFR＜25ml/min，每日劑量不應(yīng)超過2g；MMF不被透析清除。,藥物相互作用,MMF一般需與激素合用，激素劑量比單用

30、激素稍小、減量稍快。MMF與FK506合用時會相互增高血藥濃度，與CsA合用無此作用。MMF與雷帕霉素合用時可增加MPA濃度，增加骨髓抑制的風(fēng)險。MMF不能與硫唑嘌呤合用，但停藥后可繼續(xù)用硫唑嘌呤。,臨床應(yīng)用,MMF用于IgA腎?。孩?緩慢進(jìn)展型 （病理以活動性病變?yōu)橹?，尿蛋白?g/d、腎功能損害、高血壓）② 快速進(jìn)展型 （病理為較多新月體、重度活動性病變，腎功能急劇惡化）。MMF用于難治性腎病，特別是微小病變腎病

31、和系膜增生性腎小球腎炎。MMF聯(lián)合糖皮質(zhì)激素用于狼瘡腎炎的誘導(dǎo)緩解和維持緩解治療，療效與CTX相當(dāng)，但副作用小。,,長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,隨機對照研究，40例患者隨機分為2組MMF組：20例，MMF 1.5-2.0g/d對照組： 20例，ACEI/ARB 隨訪時間6年,香港United Christian Hospital－RCT

32、研究,MMF組患者未進(jìn)行透析患者生存率顯著高于對照組,MMF組患者未達(dá)肌酐翻倍、ESRD或死亡的比率顯著高于對照組,Long-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,IgA,長期隨訪顯示MMF改善IgA腎病預(yù)后,MMF組尿蛋白明顯低于對照組,MMF組尿白蛋白/肌酐明顯低于對照組,Long

33、-term study of mycophenolate mofetil treatment in IgA nephropathy. Kidney Int ,2010,77:543-549,,MMF對增殖性狼瘡性腎炎維持期治療的療效,Mycophenolate mofetil as maintenance therapy for proliferative lupus nephritis: a long-term observation

34、al prospective study. Arthritis Research & Therapy 2010, 12,尿蛋白下降明顯,腎功能較穩(wěn)定,隨訪結(jié)束時58%達(dá)到CR，73%達(dá)到緩解，12%（4/12）緩解后出現(xiàn)復(fù)發(fā),33名 增殖性LN患者（III、IV、II+IV、IV+V型）誘導(dǎo)期：IV CTX（1g/m2.月）聯(lián)合 甲強龍（1g/次.月）治療5-7月； 維持期：MMF 2g/天

35、 平均治療29月(9-71月),LN,親免素結(jié)合劑 （immunophilin binding agents）,概述,親免素是可結(jié)合一系列免疫抑制劑的蛋白質(zhì)。三種類型：① 親環(huán)素—環(huán)孢素A；② FK506結(jié)合蛋白—FK506、西羅莫司/雷帕霉素； ③ 微小菌素。,環(huán)孢菌素是20世紀(jì)70年代從美國和挪威土壤中分離出來的真菌(多孢木霉菌)分泌的11個氨基酸組成的環(huán)形肽。他克莫司是從鏈

36、霉菌屬(筑波鏈霉菌)分離出來的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。環(huán)孢素A和他克莫司屬鈣調(diào)磷酸酶(calcineurin，Cn)抑制劑。廣泛用于器官移植以預(yù)防排斥反應(yīng)和移植物抗宿主病，以及自身免疫性疾病。,概述,環(huán)孢素A （cyclosporin A，CsA）,他克莫司/FK506（tacrolimus）,,,*CsA結(jié)合親環(huán)素，其中可溶性蛋白親免素A（CyP-A）是CsA的主 要靶點。*FK506結(jié)合FK506結(jié)合蛋白（FK

37、BPs），其中可溶性蛋白（FKBP12） 為FK506在T細(xì)胞上的主要靶點。*在細(xì)胞漿中形成高親和力的復(fù)合體CsA/CyP-A和FK506/FKBP，通過 抑制鈣調(diào)磷酸酶（calcineurin，Cn）活性，而抑制促炎細(xì)胞因子 基因表達(dá)，Ca2+依賴的T細(xì)胞活化亦可被抑制。,Cn是T細(xì)胞信號通路中的關(guān)鍵分子。,作用機制,FK506 vs CsA,*FK506能更有效地抑制IL-10的產(chǎn)生。*CsA刺激TGF-β的產(chǎn)生,FK50

38、6抑制TGF-β的產(chǎn)生。*FK506免疫抑制作用是CsA的100倍。*FK506具備擬激素效應(yīng)，不僅可以使激素在較低劑量發(fā)揮其 作用,也為采用不含激素的免疫抑制治療方案提供了依據(jù)。,吸收,藥代動力學(xué),,經(jīng)胃腸道吸收，吸收變異性大；空腹時FK506吸收速率和程度最大，飲食降低其生物利用度，尤其是高脂肪食物，但膽汁不會影響其吸收；用藥1-3小時血藥濃度達(dá)峰值。,葡萄柚汁可增加CNI的吸收。,脂溶性,每日劑量分兩次服用，最好是空腹

39、或至少進(jìn)食前1小時或進(jìn)食后2小時服用達(dá)到最大吸收。,,,,,CsA,FK506,分布,在血液中，33%-47%于血漿、41%-58%于紅細(xì)胞；在血漿中，90%與血漿蛋白結(jié)合（主要是脂蛋白）。,在血液中，與紅細(xì)胞高度結(jié)合，全血/血漿濃度分布比20:1;在血漿中，98.8%與血漿蛋白結(jié)合（主要是血清白蛋白和α-1-酸糖蛋白）;半衰期：成人8小時。,代謝,,均由肝臟代謝（細(xì)胞色素P450-3A），90%經(jīng)膽汁排泄，僅6%/2%經(jīng)腎臟

40、排泄，其中0.1%/1%以原形排出。透析不能清除，腎功能不全及透析患者不需調(diào)整劑量，肝功能不全者需調(diào)整劑量。,細(xì)胞色素P450 3A強抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素）和強誘導(dǎo)劑（利福平）。鈣通道阻滯劑會增加血藥濃度。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素。,毒副作用,*腎毒性：最常見的副作用，約有2-6％的患者因此中斷治療；*神經(jīng)毒性：頭痛、震顫、睡眠障礙；*高血壓：10％的患者出現(xiàn)高血壓；*高脂血癥、高鉀血癥；*牙齦增生、多毛和痤瘡；

41、——環(huán)孢素A*疲勞、胃腸道功能紊亂、肝損害；*感染:增加細(xì)菌/真菌/病毒感染風(fēng)險，尤其是巨細(xì)胞病毒；*腫瘤：發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤，尤其是皮膚癌的風(fēng)險增加。,腎毒性,血管損傷（內(nèi)皮細(xì)胞損傷）——血栓性微血管病血管收縮（入球小動脈收縮為主） 系統(tǒng)性高血壓 腎內(nèi)血管收縮 腎小球低灌注、低濾過，GFR下降慢性腎間質(zhì)纖維化 與C

42、sA增加TGF-β表達(dá)有關(guān)。 FK506對TGF-β的表達(dá)影響小，腎毒性相對小。,,,,血藥濃度,監(jiān)測全血谷濃度：1.全血/血漿中藥物濃度分布為20:1，其全血濃度顯著高于 血漿，全血標(biāo)本較血漿易達(dá)到檢測靈敏度要求，血漿濃度 變異性大；2.血藥峰值濃度與藥物誘導(dǎo)的并發(fā)癥不相對應(yīng)； 患者對藥物吸收各有差異，給藥后達(dá)峰時間不一致。,FK506血藥濃度：5-10ng/mL；＞20ng/mL時，腎毒性發(fā)生率大大增加；CsA

43、血藥濃度：125-175ng/ml；,,用藥原則,用藥時監(jiān)測腎功能，血肌酐值超過基線值30％時，劑量降低25-50%，若仍持續(xù)高值，應(yīng)停用；應(yīng)用6月無效時也應(yīng)停用；用藥時腎功能已經(jīng)異常者，初始量不超過2.5mg/kg/d；若肌酐值大于200umol/L，建議不用。,臨床應(yīng)用,糖皮質(zhì)激素抵抗的微小病變、膜性腎病、局灶節(jié)段性腎硬化；1.兒童SRNS ，KDIGO推薦CNI作為一線治療（1B） 2.成人SR-FSGS患者，KDIG

44、O推薦CsA治療，3-5mg/kg/d； 或FK506治療，0.1-0.2mg/kg/d。,MN,他克莫司單藥治療膜性腎病研究,Tacrolimus monotherapy in membranous nephropathy: a randomized controlled trial. Kidney International.(2007)71,多中心、前瞻性對照研究，48例腎活檢證實為膜性腎病伴腎病綜合征患者，隨訪30月。他克

45、莫司組：25例，起始劑量0.05mg/kg/d，前6個月目標(biāo)濃度5-10ng/ml, 后調(diào)整至2-5ng/ml；對照組：23例，保持原有ACEI/ARB治療。,,研究結(jié)論：他克莫司單藥治療可以有效緩解膜性腎病，50歲以上老年患者緩解率為66%他克莫司單藥治療可以減少腎功能惡化風(fēng)險，腎臟安全性好他克莫司停藥后復(fù)發(fā)率較高（停藥后隨訪18月，近50%復(fù)發(fā)）,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價,MN,多中心、前瞻性對照研究， 14例難治

46、性膜性腎病患者，經(jīng)CTX/CsA/MMF聯(lián)合激素治療無效。他克莫司+激素治療12個月，起始劑量0.05mg/kg/d，目標(biāo)濃度5-10ng/ml，治療6個月，減量至4-6ng/ml，繼續(xù)6個月。 隨訪12月。,Outcomes of Tacrolimus Therapy in Adults With Refractory Membranous Nephrotic Syndrome: A Prospective,Multicenter

47、 Clinical Tria.The American Journal of the Medical Sciences，2012,,,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價,MN,尿蛋白定量,血白蛋白,膽固醇,甘油三酯,治療1個月，他克莫司快速降低蛋白尿，改善血清白蛋白；,,他克莫司顯著改善膽固醇和甘油三酯,,,42%,15%,P=0.02,P=0.01,,MN,他克莫司治療難治性膜性腎病療效評價,,他克莫司治療6M的總體有效率為85.7%

48、，12M為78.6%。6M時他克莫司平均劑量5.4mg/d、谷濃度5.5ng/ml；12M時他克莫司平均劑量4.6mg/d、谷濃度3.8ng/ml。平均起效時間28天。他克莫司治療12M，未發(fā)現(xiàn)CNI腎毒性。,,,,,,,,他克莫司治療難治性IgAN療效分析,IgAN,Tacrolimus improves the proteinuria remission in patients with refractory IgA nep

49、hropathy. Am J Nephrol. 2012,35,312-320.,14例難治性IgAN（ACEI/ARB+激素/免疫抑制劑治療至少6月，尿蛋白 >3.5g/d)予TAC （ 0.05-0.1mg/kg.d+0.5mg/kg.d ）治療6-12月，藥物濃度（5-10ng/ml）,TAC可能通過抑制鈣調(diào)磷酸酶促進(jìn)足細(xì)胞骨架蛋白的升高恢復(fù)基底膜完整性,IgAN,鈣調(diào)磷酸酶,突觸極蛋白,他克莫司

50、治療難治性IgAN療效分析,正常對照組：鈣調(diào)磷酸酶在腎小球表達(dá)量較弱，突觸極蛋白在基底膜表達(dá)較多； TAC治療前：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量增高，突觸極蛋白表達(dá)減少； TAC治療后：鈣調(diào)磷酸酶表達(dá)量明顯降低，突觸極蛋白表達(dá)明顯增高。,謝謝！,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較,SRNS：激素抵抗腎病綜合征,A new 'tac&#

51、39; for childhood nephrotic syndrome. Kidney Int. 2012 Nov;82(10):1049-51.,研究設(shè)計：多中心、前瞻性、開放性隨機對照試驗,研究結(jié)果：治療6個月他克莫司總緩解率高達(dá)83%，顯著高于環(huán)磷酰胺組,53%,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治療兒童SRNS的療效比較,兩組治療隨訪6個月的緩解率比較,他克莫司治療獲取緩解的可能性增加4-8倍,SRNS,他克莫司與靜脈CTX治

52、療兒童SRNS的療效比較,相比于環(huán)磷酰胺，他克莫司安全性更好。,,27.8,LN,他克莫司聯(lián)合激素治療Ⅴ型狼瘡性腎炎,Tacrolimus for the treatment of systemic lupus erythematosus with pure class V nephritis. Rheumatology. 2008 Nov; 47(11):1678-1681,回顧性對照研究：Ⅴ型狼瘡性腎炎 治療6

53、個月，隨訪12個月他克莫司組：18例，Pred＋TAC（0.1-0.2mg/kg/d）治療6個月轉(zhuǎn)為Pred＋AZA（1.5mg/kg/d）6個月對照組：19例，Pred＋CTX或者AZA 12個月,,50.0,15.8,47.4,,CR PR,,緩解率（％）,12周,他克莫司組,對照組,LN,目的：比較他克莫司(TAC)與靜脈注射環(huán)磷酰胺（IVCYC）在治療LN安全性及有效性研究入組：5個R

54、CT研究，225病人；口服激素（起始0.6-1mg/kg.d 4-8周，逐漸減量） TAC 組：0.05-0.1mg/kg.d，血藥濃度5-15ng/ml； IVCYC組：0.5-1g/m2.月,結(jié)果：與CTX比較，他克莫司能顯著增加完全緩解率、血白蛋白水平、dsDNA轉(zhuǎn)陰率； 顯著降低尿蛋白、SLE-DAI；副作用低于CTX組 ；,A meta-analysis

55、 of randomized controlled trials comparing tacrolimus with intravenous cyclophosphamide in the induction treatment for lupus nephritis. Tohoku J Exp Med. 2012;227(4):281-8.,,他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對于治療LN,Meta-analysis,LN,他克莫司優(yōu)于環(huán)磷酰胺對于

56、治療LN,他克莫司對于血清白蛋白有效性高于靜脈注射CTX,他克莫司對于尿蛋白有效性高于靜脈注射CTX,,,KDIGO指南-腎小球腎炎,IgA腎病（IgAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),抗蛋白尿及抗高血壓治療,當(dāng)?shù)鞍啄?gt;1g/d時，推薦長期使用ACEi或ARB治療 (1B)當(dāng)?shù)鞍啄驗?.5-1g/d時，建議ACEi或ARB治療(兒童：0.5-1

57、g/d/1.73m2) (2D)若可耐受，建議ACEi或ARB逐漸加量，直至尿蛋白1g/d者，血壓達(dá)標(biāo)值應(yīng)為<125/75 mmHg (未分級),IgA腎病—KDIGO指南推薦意見,激素,建議持續(xù)蛋白尿≥1g/d (ACEi或ARB等支持治療3-6月無效)及GFR>50mL/min患者接受6個月的激素治療 (2B),IgA腎病—KDIGO指南推薦意見,不建議IgAN患者使用激素聯(lián)合CTX或AZA，除非有新月體IgAN且腎功

58、能迅速惡化 (2D)不建議GFR<30mL/min的患者使用免疫抑制治療，除非有新月體IgAN且腎功能迅速惡化 (2C),免疫抑制劑,Presented by Philip K.T. Li,IgA腎病—KDIGO指南推薦意見,IgA腎?。↖gAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),KDIGO指南-腎小球腎炎,MN的治療,MN應(yīng)用激素及免疫抑制劑的指

59、征：1.尿蛋白持續(xù)＞4g/d，或較基礎(chǔ)值升高50%應(yīng)用6個月的ACEI及ARB無效；2.出現(xiàn)嚴(yán)重的NS有關(guān)的癥狀；3.診斷MN后6-12月內(nèi)肌酐升高≥30%，同時GFR不低于25-30ml/min，并除外其他引起腎功能惡化的原因；4.如肌酐持續(xù)＞350umol/l(GFR＜30ml/min)或影像學(xué) 腎臟明顯小的不再治療。,膜性腎病的初始治療,推薦隔月交替口服/靜脈激素聯(lián)合口服烷化劑治療6個月(1B) 與苯丁酸氮芥相比，建議使

60、用CTX (2B)不推薦激素單藥(1B)、不建議MMF單藥(2C)。,Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病—KDIGO指南推薦意見,膜性腎病初始治療替代方案,對前述方案不能耐受或有治療禁忌者，推薦使用CsA或TAC至少6個月(1C)若CNI類藥物治療6個月未獲得緩解，建議終止其治療(2C)獲得CR或PR后，建議在4-8周內(nèi)逐漸

61、降低CNI類藥物劑量至初始劑量的50%并維持至少12個月(2C)初始治療中若出現(xiàn)難以解釋的肌酐升高(>20%)現(xiàn)象，建議對CNI血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(未分級),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病—KDIGO指南推薦意見,對初始治療抵抗及復(fù)發(fā)性膜性腎病,建議對烷化劑初始治療抵抗者使用CNI類藥物(2C)，建議對CNI類藥物初始

62、治療抵抗者使用烷化劑類藥物(2C)建議復(fù)發(fā)性腎病蛋白尿患者使用與初始緩解相同的治療方案(2D)； 如果初始治療使用激素-烷化劑(6個月方案)，建議復(fù)發(fā)時該方案僅重復(fù)使用1次(2B),Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Institute. INDIA,膜性腎病—KDIGO指南推薦意見,MN的治療,建議腎病綜合征的MN患者，如血白蛋白＜25g/l并伴有其他血栓風(fēng)險時，應(yīng)預(yù)

63、防性抗凝治療。,KDIGO指南-腎小球腎炎討論版,IgA腎?。↖gAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),微小病變腎病,,推薦激素用于腎病綜合征的初始治療 (1C)，建議劑量為1mg/kg/d(最大劑量80mg)或隔日2mg/kg(最大劑量120mg) (2C)建議高劑量激素維持治療；如獲得CR，則治療不少于4周；如未獲得CR，治療不超過16周 (2

64、C)建議獲得CR后，逐步撤除激素并至少持續(xù)24周 (2D)建議對高劑量激素有使用禁忌或不耐受者口服CTX或CNI類藥物 (2D)建議對非反復(fù)復(fù)發(fā)的復(fù)發(fā)患者重復(fù)使用初始療程的激素類藥物 (2D)建議有急性腎損傷的患者使用激素類藥物治療 (2D)初發(fā)的MCD，血壓如正常，無需使用ACEI及ARB類藥物；無需使用他汀類藥物降脂。,Presented by Vivekanand JhaPostgraduate Medical Ins

65、titute. INDIA,微小病變腎病—KDIGO指南推薦意見,反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴或激素抵抗的微小病變腎病,,反復(fù)復(fù)發(fā)/激素依賴MCD激素抵抗MCD,Presented by Jai Radhakrishnan,建議口服CTX 2.0-2.5mg/kg/d，8-12周 (2C) 對于使用CTX后復(fù)發(fā)患者和育齡期患者，建議使用CNI類藥物： CsA劑量為3-5mg/kg/d，TAC劑量為0.05-0.1mg/

66、kg/d (2C) 建議不能耐受激素、CTX和CNI類藥物者使用MMF 0.75-1.0mg bid (2D),對患者進(jìn)行再評估，是否有其他引起腎病綜合征的原因 (未分級) 考慮進(jìn)行重復(fù)腎活檢（警惕FSGS）,微小病變腎病—KDIGO指南推薦意見,IgA腎病（IgAN）,膜性腎病 （MN）,微小病變腎病 （MCD ）,局灶節(jié)段腎小球硬化 ( FSGS ),狼瘡性腎炎 ( LN ),KDIGO指南-腎小球腎炎討論版,推

67、薦激素和免疫抑制劑僅用于以下FSGS患者： 特發(fā)性FSGS和腎病綜合征 (1C),局灶節(jié)段性腎小球硬化,Presented by Jai Radhakrishnan,局灶節(jié)段性腎小球硬化—KDIGO指南推薦意見,FSGS初始治療,建議潑尼松或潑尼松龍每日單劑量為1mg/kg (最大劑量為80mg)或隔天2mg/kg(最大劑量為120mg) (2C)建議使用高劑量激素：至少4 周；若耐受最長16周，或直至獲得CR(以較早

68、 時間為準(zhǔn)) (2D)獲得完全緩解后，建議在3-6個月內(nèi)激素逐漸減量 (2D)對高激素有使用禁忌或不耐受者(如不能控制的糖尿病、精神疾病、重癥骨質(zhì)疏松)，建議CNI作為一線藥物 (2D),局灶節(jié)段性腎小球硬化,激素抵抗性FSGS,建議CsA 3-5mg/kg/d，分次服藥，至少使用4-6個月 (2B)如果獲得緩解，建議繼續(xù)使用CsA治療至少12個月，之后逐漸減量(2D),局灶節(jié)段性腎小球硬化,FSGS的治療,CSA總體在FS