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文檔簡介
1、近年來慢性腎臟病(CKD)的發(fā)病率在逐年升高,美國的發(fā)病率為11﹪,我國的發(fā)病率仍不清楚。國際上常采用調(diào)查問卷、尿常規(guī)、血尿素氮和肌酐測定及公式計(jì)算腎小球?yàn)V過功能等來發(fā)現(xiàn)CKD,發(fā)現(xiàn)后一般是尋找危險(xiǎn)因素,如高血壓、糖尿病等,并采取相應(yīng)的防治措施。但CKD的治療是棘手的問題,常用的免疫抑制劑主要用于蛋白尿較多者,其作用機(jī)制主要為控制腎臟的炎癥反應(yīng),更確切的治療機(jī)制,仍不清楚。 目的:1.尋找適合中國人的計(jì)算腎功能的公式。2.調(diào)查中
2、國人CKD的發(fā)生率。3.觀察糖皮質(zhì)激素(GC)、霉酚酸酯(MMF)等對(duì)腎小球疾病所致CKD的療效。4.研究MMF及來氟米特(LEF)對(duì)阿霉素腎病大鼠的治療作用和作用機(jī)制。5.探討GC在體外對(duì)足細(xì)胞的GC受體及足細(xì)胞相關(guān)蛋白的影響。 方法:1.選取在我院同時(shí)接受同位素99m锝二亞乙基三胺五乙酸(99mTc-DTPA)測定腎小球?yàn)V過率(GFR)和內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)檢查的117例患者,進(jìn)行相關(guān)性分析。選用10種計(jì)算腎小球?yàn)V過功能
3、的公式及標(biāo)準(zhǔn)化的肌酐清除率(sCcr)計(jì)算和測定318例CKD患者的GFR,比較計(jì)算所得GFR/Ccr與sCcr的相關(guān)性,取相關(guān)系數(shù)最大、平均值無差異的公式為最佳公式。 2.選取2026例在我院進(jìn)行健康體檢者,通過用Cockcroft-Gault公式、結(jié)合尿常規(guī)、血肌酐及既往病史,按照CKD診斷標(biāo)準(zhǔn),計(jì)算這一組人群的CKD發(fā)生率。 3.選取原發(fā)性腎小球疾病[局灶節(jié)段性腎小球硬化(FSGS)和IgA腎病(IgAN)]所致3
4、~4期CKD患者37例,隨機(jī)分為兩組,一組為一般綜合性治療(對(duì)照組),另一組加用GC(GC組),隨訪6~36月,觀察尿蛋白定量、血肌酐及Ccr等,比較兩組對(duì)CKD患者的腎功能保護(hù)作用。另選取原發(fā)性腎病綜合征(PNS)不愿接受GC治療者、或合并糖尿病、糖尿病腎病或乙肝相關(guān)性腎炎患者共15例,用MMF治療3~6個(gè)月,觀察其療效。 4.建立大鼠阿霉素腎病模型,用MMF和LEF治療,觀察兩藥對(duì)蛋白尿、足細(xì)胞相關(guān)蛋白(nephrin、CD
5、2AP、podocin)及結(jié)締組織生長因子的作用和影響。研究方法有生物化學(xué)檢查尿蛋白、血肌酐、尿素氮等,腎臟病理(光鏡、免疫組化和電鏡檢查)觀察腎臟病理改變及CTGF在腎組織分布及量的變化,RT-PCR檢測nephrin、CD2AP、podocin,Westernblot檢測nephrin、WT-1、a-actinin-4、CTGF。 5.觀察GC對(duì)培養(yǎng)的足細(xì)胞的作用,用培養(yǎng)的原代和足細(xì)胞株細(xì)胞在CO2培養(yǎng)箱37℃培養(yǎng),培養(yǎng)基內(nèi)
6、分別加入10-7M和10-5M兩種濃度的地塞米松,2周后用免疫熒光、RT-PCR、Westemblot觀察糖皮質(zhì)激素受體(GR)、nephrin、核因子GATA-3的改變,探討GC的作用機(jī)制。 結(jié)果:1.sCcr與GFR具有很好的相關(guān)性,(r=0.80,P<0.001),兩者幾乎一樣,分別為(63.47±28.86)ml/min/1.73m2和(63.37±30.15)ml/min/1.73m2,(P>0.05),與sCcr有顯
7、著性相關(guān)的公式有Cockcroft-Gault、Jellife1、Gates、MDRD、Bjornsson,r分別為0.802、0.788、0.781、0.780、0.773(P<0.001)。當(dāng)年齡<18歲時(shí),GC-GFR公式最佳(r=0.73,P<0.001),當(dāng)GFR<15ml/min時(shí),Bjomsson(r=0.56,P<0.01)、MDRD(r=0.44,P<0.01)公式較佳。當(dāng)15ml/min<GFR<30ml/min時(shí),
8、Jellife2(r=0.68,P<0.01)、MDRD簡化(r=0.63,P<0.01)公式較佳。 2.通過用Cockcroff-Gault公式計(jì)算健康體檢者的GFR,其中有134例GFR<60ml/min/1.73m2,另有18例有其他CKD證據(jù),總的CKD發(fā)生率為7.502﹪。逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)與CKD發(fā)病密切相關(guān)的因素有血肌酐、年齡、體重、性別、身高和血脂水平等。 3.GC治療3~4期CKD患者優(yōu)于一般性的綜合治療
9、組,主要表現(xiàn)在減少蛋白尿、改善腎功能(P<0.05),而對(duì)血壓、終點(diǎn)事件無顯著性影響(P>0.05),但終點(diǎn)事件有下降趨勢。MMF治療這一組特殊病例有效,可以減少蛋白尿、升高血白蛋白(P<0.05),完全緩解率為33.33﹪,有效率達(dá)100﹪。 4.阿霉素腎病大鼠應(yīng)用MMF或LEF后,6周末尿蛋白分別為(294.19±87.50)mg/24h和(320.66±66.06)mg/24h,較非用藥組(440.06±62.08)mg/
10、24h下降(P<0.05);8周末分別為(329.32±102.43)mg/24h和(364.84±94.26)mg/24h,較非用藥組(626.54±94.19)mg/24h明顯下降(P<0.01)。6周末和8周末時(shí),MMF組和LEF組大鼠腎皮質(zhì)CD2AP、α-actinin-4和wT-1的蛋白表達(dá)水平與非用藥組相比均無顯著差異,CD2APmRNA水平與非用藥組亦無顯著差異;6周末MMF組和LEF組大鼠腎皮質(zhì)nephrinmRNA水平
11、與非用藥組相比無顯著差異,但至8周末則分別為非用藥組的1.4倍和1.3倍;6周末和8周末MMF組大鼠腎皮質(zhì)的podocinmRNA水平分別是非用藥組的1.7倍和2.5倍,而LEF組分別是非用藥組的2.3倍和4.0倍。在第8周時(shí),CTGF在腎病組明顯增加,MMF可以明顯抑制其表達(dá)。 5.地塞米松在10-7ml/L和10-5ml/L兩種濃度下上調(diào)足細(xì)胞GR和nephrin的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯,并且使GR向細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)移。而對(duì)GATA-
12、3有抑制作用,這些作用具有一定的濃度相關(guān)性,濃度高者作用亦強(qiáng)。 結(jié)論:1.國際上通用計(jì)算GFR的公式也適合中國人群,其中以標(biāo)準(zhǔn)化的Cockcroft-Gault公式最佳,但需要根據(jù)人群具體情況作出適當(dāng)選擇。2.根據(jù)Cockcroft-Gault計(jì)算GFR結(jié)合其他結(jié)果,健康體檢人群的CKD發(fā)生率為7.502﹪,由此,可以推算我國的CKD發(fā)病率接近發(fā)達(dá)國家。 3.GC結(jié)合綜合治療3~4期原發(fā)性腎小球疾病所致CKD,及單獨(dú)應(yīng)用
13、MMF治療以蛋白尿?yàn)橹鞯奶厥饽I小球疾病有效。 4.MMF及LEF治療阿霉素腎病模型大鼠,能夠減少蛋白尿、促進(jìn)nephrin的表達(dá),MMF還有抑制CTGF的表達(dá)作用,提示免疫抑制劑在腎臟局部具有直接作用。 5.GC對(duì)足細(xì)胞具有調(diào)節(jié)GR的表達(dá)及細(xì)胞內(nèi)分布等作用。上調(diào)nephrin表達(dá),下調(diào)GATA-3的表達(dá)。說明GC對(duì)足細(xì)胞具有多重調(diào)節(jié)作用,提示GC可能作用于足細(xì)胞起到降低蛋白尿等作用。 總之,CKD在我國具有較高的
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