幽門螺旋桿菌與胃病

1、幽門螺桿菌與胃病,,幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn),1979年4月，澳大利亞珀斯皇家醫(yī)院42歲的研究人員沃倫在一份胃黏膜活體標(biāo)本中，意外地發(fā)現(xiàn)一條奇怪的藍線，他用高倍顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)是無數(shù)細(xì)菌緊粘著胃上皮。接下來，沃倫又在其他活體標(biāo)本中找到這種細(xì)菌。由于這種細(xì)菌總是出現(xiàn)在慢性胃炎標(biāo)本中，沃倫意識到，這種細(xì)菌和慢性胃炎等疾病可能有密切關(guān)系,幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn),然而，這項發(fā)現(xiàn)并不符合當(dāng)時“正統(tǒng)”的醫(yī)學(xué)理念。當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界認(rèn)為，健康的胃是無菌的，因為胃酸會將人

2、吞入的細(xì)菌迅速殺滅。同行的質(zhì)疑沒有動搖沃倫的決心。1981年，一位名叫巴里·馬歇爾的珀斯皇家醫(yī)院消化科醫(yī)生出現(xiàn)在沃倫面前。馬歇爾最初對沃倫的工作不感興趣，只是礙于情面為沃倫提供了一些胃黏膜活體樣本，并進行了相關(guān)試驗。但他驚訝地發(fā)現(xiàn)，沃倫堅持的觀點是正確的。,幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn),為了獲得這種細(xì)菌致病的證據(jù)，馬歇爾和一位名叫莫里斯的醫(yī)生，甚至自愿進行人體試驗。他們在服食培養(yǎng)的細(xì)菌后，都發(fā)生了胃炎。雖然馬歇爾很快就痊愈了，但莫里斯則費

3、了好幾年時間才治好。接下來，沃倫和馬歇爾又用內(nèi)窺鏡對100例腸胃病病人進行研究。他們發(fā)現(xiàn)，所有十二指腸潰瘍病人胃內(nèi)都有這種細(xì)菌。,幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn),英國權(quán)威醫(yī)學(xué)期刊《柳葉刀》報道其成果后，全世界掀起了一股研究熱潮。沃倫和馬歇爾發(fā)現(xiàn)的這種細(xì)菌被定名為幽門螺桿菌。世界各大藥廠陸續(xù)投巨資開發(fā)相關(guān)藥物，專業(yè)刊物《螺桿菌》雜志應(yīng)運而生，世界性螺桿菌大會定期召開，有關(guān)螺桿菌的研究論文不計其數(shù)。幽門螺桿菌的發(fā)現(xiàn)在消化界是非常大的一個里程碑，一些疾病

4、以前根本上治不好，現(xiàn)在可以治愈，而且復(fù)發(fā)率非常低。,,,認(rèn)識幽門螺桿菌,1、HP是存在于胃粘膜的粘液層的一種螺旋狀的微生物，它是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、彎曲、微需氧的革蘭氏陰性桿菌。2、HP是許多慢性胃病發(fā)生發(fā)展中的一個重要病因子。HP與慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃粘膜相關(guān)性淋巴樣組織（malt）淋巴瘤密切相關(guān)3、有些人認(rèn)為還與心血管系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病及結(jié)締組織疾病等有關(guān)。,HP的傳播途徑,1、有很多的研究證明，主要還是通

5、過口來傳播，跟 甲型肝炎相似。2、平常我們普通的吃飯、碗筷的接觸有可能產(chǎn)生交叉感染，因為有人在牙斑中把這種細(xì)菌分離出來過。3、但在日常的吃飯、飲食，碗筷的接觸當(dāng)中，沒有必要特別注意隔離措施，因為接近一半的人都有這種細(xì)菌，說不定吃飯一家人可能都有了，但是感染了以后不一定得病，因此不用像甲型肝炎病毒那樣防范，細(xì)菌感染以后不一定得病。,傳播,HP的傳播方式：（1）糞-口傳播 （2

6、）水源傳播 （3）口-口傳播 （4）醫(yī)源性傳播Hp非常頑固，一旦感染，不治療將終身受累，自愈率近零。,西 歐30-50%,東歐70-90%,美國/加拿大30-40%,亞洲70-80%,拉丁美洲70-90%,非 洲70-90%,澳大利亞 20%,世界范圍內(nèi)幽門螺旋桿菌感染的發(fā)生率,幽門螺旋桿菌感染與消化系統(tǒng)疾

7、病密切相關(guān),所有的HP感染者均會發(fā)展成胃炎-胃竇為主的胃炎或全胃炎 15%-20%的HP感染者會發(fā)展成消化性潰瘍 HP感染者發(fā)生胃癌和粘膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）的風(fēng)險較未感染人群增高了2-6倍,世界胃腸病學(xué)組織(WGO-OMGE)臨床指南——發(fā)展中國家幽門螺桿菌感染.胃腸病學(xué). 2007;12(1):40-52.,HP感染與慢性胃炎,（一）所有Hp陽性者都證實有胃竇炎；慢性活動性胃炎 檢出率明顯高于非

8、活動者（二）Hp相關(guān)性胃炎經(jīng)根除Hp治療后胃炎可消退（三）動物實驗復(fù)制出慢性胃炎的病損（四）人類實驗證實,HP感染與消化性潰瘍,（一）消化性潰瘍患者中Hp感染率高；國外報道，十二指腸潰瘍病人Hp檢出率90-100%，胃潰瘍病人Hp檢出率為85-90%。（二）根除HP對消化性潰瘍愈合和復(fù)發(fā)的影響 1、根除Hp促進潰瘍愈合； 2、根除Hp顯著降低潰瘍病復(fù)發(fā)率；

9、 3、根除Hp顯著降低潰瘍并發(fā)癥。,HP感染在消化性潰瘍中的致病機制,1、“漏屋頂”假說（“Leaking roof” hypothesis）： Goodwin提出，HP損害胃黏膜屏障（形成“漏屋頂”）造成H+反彌散（形成“泥漿水”），導(dǎo)致黏膜損傷和潰瘍形成。2、胃泌素關(guān)聯(lián)學(xué)說（gastrin-link hypothesis）： Levi提出，胃竇胃泌素釋放增多，促

10、進胃酸分泌，同時因Hp尿素酶水解產(chǎn)生的氨提高了黏液層PH，從而干擾了胃酸對胃泌素釋放的反饋抑制而增加了胃酸的分泌，進而促進了潰瘍形成。,HP感染在消化性潰瘍中的致病機制,3、六因素假說： Soll提出，六因素：胃酸/胃蛋白酶、胃化生、十二指腸炎、Hp感染、高胃泌素血癥、十二指腸碳酸氫鹽分泌。胃竇部Hp感染、遺傳因素等引起高胃酸分泌，高酸直接損傷上皮或引起繼發(fā)性炎癥使十二指腸黏膜發(fā)生胃化生，為Hp在十二指腸黏

11、膜定植創(chuàng)造條件。十二指腸Hp感染加重了局部炎癥（十二指腸炎），炎癥又促進了胃化生。這一惡性循環(huán)使十二指腸黏膜持續(xù)處于炎癥和損傷狀態(tài)，局部碳酸氫鹽分泌減少，削弱了十二指腸黏膜的防御因素；而Hp感染所致的高胃泌素血癥刺激胃酸分泌，增強了侵襲因素，侵襲因素的增強和防御因素的削弱導(dǎo)致潰瘍形成。,HP感染和胃癌,（一）HP與胃癌的流行病學(xué)：1、胃癌高發(fā)區(qū)或國家人群Hp感染率較高2、Hp與胃癌具有共同的流行病學(xué)特點；二者都隨年齡的增長而增加；

12、3、在胃癌高發(fā)地，Hp的感染較早出現(xiàn)。,HP感染和胃癌,（二）HP與胃癌的相關(guān)性研究 1、  胃癌患者Hp感染率高 2、  Hp感染與胃癌發(fā)生的時間序貫性 3、  Hp感染與癌前相關(guān)性病變： 慢性胃炎---萎縮性胃炎---腸化生---異型增生---胃癌 萎縮性胃炎、腸化生、異型增生患者Hp檢出率高。

13、 4、  Hp與胃癌發(fā)生的劑量—效應(yīng)關(guān)系 胃癌患者血清抗體滴度較高； 胃癌高發(fā)區(qū)血清抗體滴度較高。 5、  胃癌患者感染Hp菌株特異性 具有CagA基因Hp感染者發(fā)展成萎縮性胃炎和胃癌的危險性較CagA陰性菌株感染者大。,HP感染和胃癌,（三）HP感染導(dǎo)致胃癌發(fā)生的可能機制 三種假設(shè) 1、細(xì)

14、菌的代謝產(chǎn)物直接轉(zhuǎn)化黏膜 2、類似病毒的致病原理，Hp的DNA整合入宿主胃黏膜細(xì)胞DNA，引起轉(zhuǎn)化； 3、Hp引起炎癥反應(yīng)，而此反應(yīng)有基因毒作用。,HP感染與胃黏膜相關(guān)性淋巴瘤（MALT）,MALT患者Hp檢出率高，大多數(shù)患者在發(fā)病前存在Hp感染，根除Hp后可出現(xiàn)消退現(xiàn)象（胃原發(fā)低度惡性B細(xì)胞MALT約70%）。,幽門螺旋桿菌感染和胃癌,,HP感染,慢性胃炎,萎縮型胃炎,腸上皮化生,不典型增生,,,,胃癌,,,胃炎,

15、胃潰瘍,球部潰瘍,胃癌,MAIT淋巴瘤,Hp感染的診斷,Hp感染的診斷方法：侵入性方法,侵入性檢測方法:依賴于胃鏡活檢快速尿素酶試驗(RUT)胃黏膜直接涂片染色鏡檢胃黏膜組織切片染色鏡檢（如W-S銀染、改良Giemsa染色、甲苯胺藍染色、免疫組化染色）細(xì)菌培養(yǎng)基因檢測方法(如PCR、寡核苷酸探針雜交等)免疫檢測尿素酶 (IRUT)(內(nèi)鏡與活檢鉗消毒不嚴(yán)格可造成醫(yī)源感染),Hp感染的診斷方法：非侵入性方法,14C尿素呼氣試驗

16、(UBT)(病人依從性較好)清晨空腹或進食2小時后先收集第一呼氣樣本:平靜呼出一口氣收集袋內(nèi)，以作對照；服下已準(zhǔn)備好的溶液，等候30分鐘，在此時間內(nèi)不能喝或吃任何東西，請勿劇烈運動，可以散步。最后再平靜呼出到另一收集袋內(nèi)，將收集到氣體在特定的儀器上分析，即可得到有無HP存在的結(jié)果。簡便、快速、準(zhǔn)確、無痛苦、無創(chuàng)傷、無交叉感染的風(fēng)險，適用于任何會吹氣的兒童,Hp感染診斷標(biāo)準(zhǔn),細(xì)菌培養(yǎng)、快速尿素酶試驗、尿素呼吸試驗、使用單克隆抗體

17、的糞便Hp抗原檢測中任一項陽性者Hp形態(tài)學(xué)（涂片、組織學(xué)染色或免疫學(xué)染色）、免 疫學(xué)（血清及分泌物抗體檢測、糞便Hp抗原檢測）、基因檢測任二項陽性者,Hp診斷注意事項,使用抑酸藥者應(yīng)在停藥至少兩周后進行檢查血清學(xué)檢測仍是流行病學(xué)調(diào)查的首選，唾液及尿液中Hp抗體檢測適用于兒童Hp感染的流行病學(xué)調(diào)查,血清學(xué)在如下情況下可作為現(xiàn)癥感染的診斷手段：消化性潰瘍出血、MALT淋巴瘤基于不同抗生素的兩次治療失敗者建議進行細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏試驗

18、,HP感染的治療,理想治療方案標(biāo)準(zhǔn)：（1）Hp根除率≥90%； （2）療程短； （3）副作用小 （4）病人依從性好 （5）治療簡單 （6）不產(chǎn)生耐藥性。,常用藥物,1、阿莫西林 耐藥極少，需皮試2、克拉霉素 可使Hp根除率提高10%以上3、甲硝唑 胃酸下高穩(wěn)定、高活性，Hp耐藥率高4、四環(huán)素 療效較好，已發(fā)現(xiàn)耐藥菌株5、呋喃唑酮 不易耐藥6、質(zhì)子泵抑制劑（PP

19、I） 抗Hp作用機制：①抑制Hp尿素酶活性，進而抑制Hp繁殖。②提高胃內(nèi)PH，增加抗生素的抗菌活性。③胃內(nèi)PH提高后不再適合Hp定居。7、鉍劑 CBS在體內(nèi)外均有明顯殺Hp作用，且能阻止Hp在胃上皮粘附，促進粘液合成和分泌，保護胃腸粘膜，促進粘膜再生。不受PH影響，不產(chǎn)生耐藥性，不會抑制正常腸道菌群，因此常與抗生素合用治療Hp感染。,常用藥物,8、雷尼替丁枸掾酸鉍 雷尼替丁加鉍劑和枸掾酸復(fù)合物形成的一種新鹽類。能降低Hp產(chǎn)

20、生耐藥的敏感性，減少NIR菌株，還有抗分泌、抗胃蛋白酶和保護胃粘膜的作用。9、硫糖鋁 使胃粘膜Hp密度減少70%，抑制尿素酶活性，和抗生素合作增強其作用。如甲硝唑增強1.5倍，阿莫西林2倍，四環(huán)素3倍，克拉霉素10倍。,抗HP治療的指證,專家共識1、Hp相關(guān)的胃、十二指腸潰瘍者無論是初次發(fā)病還是復(fù)發(fā)，無論活動或是靜止，無論有無并發(fā)癥，均需抗Hp治療。2、慢性活動性胃炎特別是有糜爛、萎縮、腸化生者需做Hp根除治療。3、Hp感染

21、相關(guān)MALT淋巴瘤患者必須根除Hp治療。4、需長期服用NSAIDs的Hp陽性者可予以治療，但不推薦對這類患者普查Hp。5、目前不推薦出于預(yù)防胃癌目的而作Hp的根除治療，但早期胃癌術(shù)后或有家族史Hp陽性患者可予以抗Hp治療。6、FUD伴Hp感染者是否需作Hp根除治療，尚未達成共識。,幽門螺桿菌感染根除治療指征,幽門螺旋桿菌根除治療指征 （2007年MaastrichtIII共識）,消化性潰瘍 ?胃M

22、ALT淋巴瘤 ?計劃長期服用NSAID ?功能性消化不良 ? 早期胃癌術(shù)后 ?萎縮性胃炎 ?

23、 胃癌家族史 ? 不明原因的兒童缺鐵性貧血

24、 ? 特發(fā)性血小板減少性紫癜 ? 胃炎伴明顯異常 ? 無危險因素的個人希望治療者

25、 ?,注：消化性潰瘍：不論活動與否及有無并發(fā)癥,,疾病 強烈推薦 一般推薦,Hp感染根除的診斷標(biāo)準(zhǔn),推薦首選非侵入性技術(shù)，在根除治療結(jié)束至少4周后進行：13C或14C尿素呼氣試驗陰性者單克隆抗體檢測糞便Hp抗原陰性者基于胃竇和胃體兩部位取材的快速尿素酶試驗陰性者,Hp根除治療方案,在我國Hp對抗生素耐藥情況,在我國Hp對抗生素耐藥情況甲硝唑

26、的耐藥率>70%克拉霉素的耐藥率>20%阿莫西林的耐藥率為2.7%,2005年-2006年由中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組組織進行的全國Hp對抗生素耐藥菌株流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果,Hp根除治療方案,鑒于Hp耐藥菌株增加，三聯(lián)療法對Hp的根除率下降，建議在克拉霉素耐藥率高于15％-20％，或甲硝唑耐藥率高于40％的地區(qū)，有條件的單位進行藥敏試驗，或直接用含鉍劑的四聯(lián)方案；文獻顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于

27、7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長療程A阿莫西林 M甲硝唑 C克拉霉素 RBC雷尼替丁枸櫞酸鉍,Hp根除治療方案,初治使用三聯(lián)方案者，初治療方案中的四聯(lián)方案仍可作為補救治療的首選方案文獻顯示適當(dāng)增加療程可提高根除率，10天療法優(yōu)于7天，14天優(yōu)于10天，可根據(jù)情況適當(dāng)延長療程T四環(huán)素 F呋喃唑酮 L左氧氟沙星,個體化治療,對于多次根除治療失敗者，應(yīng)給予個體化治療：了解患者以前治療時用藥的依從性，判斷治療失

28、敗原因根據(jù)藥敏試驗結(jié)果選擇抗生素根據(jù)患者以前治療所有藥物選擇抗生素序貫治療對Hp根除失敗者有較好的根除率，可考慮用于個體化治療推薦使用的其它抗生素：如喹諾酮類、呋喃唑酮等對于多次治療失敗者，可考慮讓患者停藥一段時間（2-3個月），讓細(xì)菌恢復(fù)對藥物的敏感性，以提高根除率,HP治療相關(guān)的幾個重要概念：,清除和根除 清除是指抗HP治療結(jié)束時復(fù)查HP陰性。清除只是暫時抑制，停藥后很快再現(xiàn)。根除是治療停止4周后復(fù)查陰性，指徹底根治HP