幽門螺旋桿菌感染

1、幽門螺旋桿菌,1.為什么HP能夠在胃內存活?,1.HP菌體呈螺旋形，一端可伸出2-6條鞭毛，提供運動動力，使其能夠寄宿于最合適的部位。2.HP經口進入胃內,部分可被胃酸殺滅,部分依附于胃竇部的黏液層.依靠鞭毛穿過黏液層,定居于黏液層與胃竇黏膜上皮細胞表面,一般不侵入胃腺和胃固有層內.一方面避免胃酸的殺菌作用,一方面難以被機體的免疫機制清除.3.HP有極其豐富的尿素酶，約含菌體蛋白的15%，產生的尿素酶水解尿素成二氧化碳和氨，氨在HP

2、周圍形成“氨云”，提高局部的PH值，中和反滲入黏液內的胃酸，形成有利于HP定居和繁殖的局部微環(huán)境,使感染慢性化。4.HP分泌空泡毒素A、脂多糖等毒素和尿素酶、脂酶等酶類，釋放細胞毒素，還可以產生其他細胞因子和引起免疫反應，損害胃粘膜的防御修復機制，更佳利于HP的定植和繁殖。,,,,2.HP是如何傳播的?,口-口傳播：雖然目前推測Hp感染的傳播途徑可能有多種，但是口-口傳播可能是其最主要途徑。研究發(fā)現(xiàn)使用筷子與Hp感染有顯著的相關性。H

3、p感染與口腔中牙菌斑數(shù)量增高密切相關，牙菌斑可能是Hp的儲菌庫，它可能通過家庭中和密切接觸，經口-口傳播。另外手在這個傳播過程中也起一定作用。糞-口傳播：已從糞便中成功的培養(yǎng)出Hp菌，這說明Hp可以通過糞便污染水源，而引起的糞-口傳播。胃-口傳播：它主要發(fā)生在幼兒，因為幼兒常發(fā)生嘔吐和胃食管反流，而嘔吐物或胃食管反流，可能引起Hp的胃-口傳播。其他:少數(shù)患者可能經寵物、蒼蠅、昆蟲傳播。胃鏡消毒不嚴導致的醫(yī)源性感染.,,3.HP的生

4、物學特點,形態(tài)特征:Hp 是一種單極、多鞭毛、末端鈍圓、螺旋形彎曲的細菌，有1～2 個微小彎曲，菌體長 2～4 μm,寬 0.5～1.0 μm，只有一條環(huán)狀染色體。細菌常排列成 S形或海鷗狀、革蘭染色陰性。電子顯微鏡下菌體一端或兩端可有4~7條帶鞘鞭毛，運動活潑，通常在黏液層下面，黏膜上皮表面，在胃小凹內及腺腔內，呈不均勻的集團狀分布。,,,,生理特征:微需氧，生長時需二氧化碳，營養(yǎng)要求高，最適生長溫度 37℃、PH 值為 6～8 時繁

5、殖最為活躍，另外還需一定濕度（相對濕度 98%）。幽門螺桿菌的尿素酶極為豐富，約含菌體蛋白的15%，活性相當于變形桿菌的400倍。尿素酶催化尿素水解形成“氨云”保護細菌在高酸環(huán)境下生存。分子生物學特征:1997 年底已完成對 Hp 基因組全序列測定，其中約 2/3的基因可以在基因數(shù)據(jù)庫查到功能基因，并可推測其可能的生物學功能，1/5 的基因功能未知，1/4 的基因為 Hp 特有基因。其中尿素酶基因有四個開放性讀框，分別是UreA、Ur

6、eB、 UreC 和UreD。UreA和UreB編碼的多肽與尿素酶結構的兩個亞單位結構相當。此外，尚有VacA基因和CagA基因，分別編碼空泡毒素和細胞毒素相關蛋白。根據(jù)這兩種基因的表達情況，又將幽門螺桿菌菌株分成兩種主要類型：Ⅰ型含有CagA和VacA基因并表達兩種蛋白，Ⅱ型不含CagA基因，不表達兩種蛋白，尚有一些為中間表達型，即表達其中一種毒力因子。,HP有哪些疾病密切相關,慢性胃炎最常見、最重要的病因為hp 感染.慢性胃炎陽

7、性率70% 活動期可達90%.機制：Hp感染→炎性介質→損傷→平衡紊亂,上消化道潰瘍hp感染率達86.1% 最高DU達94.7% GU為72.1% 復合型潰瘍100%,流行病學資料顯示：90%以上的胃MALT淋巴瘤 患者中可檢出hp感染,世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構已將hp列為I類人類致癌因子,FD是一組與多因素有關的不伴器質性病變的非特異性上消化道癥狀,慢性胃炎,消化性潰瘍,胃癌,胃MALT淋巴瘤,功能性消化不良(

8、FD),胃腸疾病,非胃腸疾病,肝膽疾病肝癌 1.原發(fā)性肝癌中hp感染率高于肝良性腫瘤及健康人群2.Hp感染致血氨水平↑3.膽結石心腦血管疾病1.心血管疾病機制：1.炎性反應.2.自身免疫反應.3.促 進凝血反應.4.維生素B6、維生素B2和葉酸缺乏及同型半胱氨酸濃度增高.5、血脂代謝紊亂2.腦血管疾病 1.誘導內皮損傷 2、脂質代謝紊亂,內分泌疾病1.糖尿病;2.甲狀腺疾病 血液系統(tǒng)疾病缺鐵性貧血

9、呼吸系統(tǒng)疾病1.慢性阻塞性肺疾病copd;2.支氣管哮喘皮膚病1.慢性蕁麻疹;2.斑禿口腔疾病1.牙周炎;2.口腔黏膜潰瘍腎臟疾病骨科疾病骨質疏松癥,,,檢測病人胃內Hp，一般常酌情選用胃鏡采樣、呼氣采樣或抽血采樣中的1-2種方法進行胃鏡采樣檢測：可在患者需做胃鏡活檢時采樣，應用尿素酶試紙檢測是否有Hp感染。如為陽性，即可確診。個別情況下，還可加做細菌培養(yǎng)和組織染色來診斷Hp感染。呼氣采樣檢測：最常見

10、的為C13或C14尿素呼氣試驗。該項檢查靈敏度高．檢出率和符合率也很高，患者無痛苦，是近年來最受人們歡迎的方法。檢查前受檢者需空腹，受檢查者在半小時內服一顆膠囊，并先后呼氣留取樣本，就能十分準確地檢測出是否存在Hp感染。抽血采樣檢測：即采用抽血的方法檢測血清中Hp抗體水平。 Hp感染后，可在體內產生相應的抗體，使檢測結果呈現(xiàn)陽性，但是一般需要數(shù)月半載才呈陽性，因而Hp 感染初期作該項檢測時，檢測結果常常會出現(xiàn)假陰

11、性，從而使患者失去治療的最佳時機。此外，由于Hp即使被根除．但該抗體下降緩慢，患者往往需要2-4年才能轉陰，這樣必然使治愈者長期背著“陽性”的黑鍋而接受著多余的治療。,4.HP感染如何診斷?,,,,,侵襲性方法和非侵襲性方法侵襲性方法:主要依賴于胃鏡活檢，：快速尿素酶實驗RUT、胃粘膜直接涂片染色鏡檢、細菌培養(yǎng)、基因檢測（PCR等）、免疫檢測尿素酶；非侵襲性方法:指不依賴內鏡檢查，主要有C13\C14尿素呼氣試驗UBT、N15尿

12、氨排泄試驗、糞便HP抗原檢測、血清及分泌物抗體檢測、基因芯片和蛋白芯片檢測。,HP感染的檢測治療前，三項之一陽性，確診感染：1.胃粘膜組織快速尿素酶試驗（RUT）、組織切片染色或培養(yǎng)三項中任意一項為陽性；2.13C / 14C 尿素呼氣試驗（UBT）陽性;3.糞便 H.pylori 抗原檢測（HpSA）陽性，血清 H.pylori 抗體檢測陽性。治療后,三項之一陰性，確定根除：1.尿素呼氣試驗;2.糞便HP抗原檢測;3.快速尿霉素實

13、驗。,,5.HP感染如何治療,清除指藥物治療結束時HP消失，根除指藥物治療結束后至少4周無HP復發(fā)。臨床上要求達到HP根除，消化性潰瘍的復發(fā)率可大大降低。（體外藥物敏感試驗表明，在中性pH條件下，HP對青霉素最為敏感，對氨基糖甙類、四環(huán)素類、頭孢菌素類、氧氟沙星、環(huán)西沙星、紅霉素、利福平等高度敏感；對大環(huán)內酯類、呋喃類、氯霉素等中度敏感；對萬古霉素有高度抗藥性。但HP對鉍鹽中度敏感。）,西醫(yī)治療:對HP感染的治療主要是應用具有殺

14、菌作用的藥物。常用的三聯(lián)方案：種PPI（抑制胃酸）＋2種抗生素或1種鉍劑＋兩種抗生素，療程7~14天。推薦的四聯(lián)方案：標準劑量PPI(埃索美拉錯20mg、雷貝拉挫10mg、奧美拉錯20mg、蘭索拉錯30mg、泮托拉錯40mg，2次/d)＋標準劑量鉍劑（2次/d，餐前半小時服，枸櫞酸鉍鉀220mg）＋2種抗菌藥物,,具有殺滅和抑制HP作用的藥物抗生素：阿莫西林、克拉霉素、羥氨芐青霉素、甲硝唑、替硝銼、喹諾酮類抗生素、痢特靈、四環(huán)素

15、PPI(質子泵抑制劑)：埃索美拉錯20mg、雷貝拉挫10mg、奧美拉錯20mg、蘭索拉錯30mg、泮托拉錯40mg鉍劑：三鉀二枸櫞酸鉍、果膠鉍、次碳酸鉍。,抗生素治療的不足:①不良反應；②耐藥株產生；③費用高；④療程長，患者依從性差；⑤療效欠穩(wěn)定.,耐藥菌株的產生是目前抗生素應用中的突出問題，不但耐藥菌比例逐年上升，而且出現(xiàn)了大量同時對3-4種抗生素耐藥的菌株，采用多種抗生素聯(lián)合治療仍難以達到理想療效。,,,,新型的輔助治療,益生菌

16、和益生原治療 目前認為益生菌和益生原治療是最有希望的新型根除Hp的藥物.乳酸桿菌是胃內主要微生物，是最具代表性的益生菌。應用蘭索拉唑、克拉霉素、阿莫西林的7天療法中加用乳酸桿菌能將Hp根除率由78％提高至91％(p<0.05)。雖然目前關于益生菌和益生原用于根除Hp治療的臨床研究報道不多，但由于其很好的臨床安全性，特別是在抗生素耐藥的情況下，起到提高根除率、平衡腸道正常菌群、降低抗生素的副作用，因此開發(fā)更有效的微生態(tài)制劑將為Hp

17、感染的治療帶來更廣闊的前景.中西醫(yī)結合治療 目前國內外有研究報道，中藥及中西藥結合療法不僅能改善Hp相關胃病的臨床癥狀和西藥的副作用，也能更有效地根除Hp。經過中、日等國的專家研究，已經篩選出一些具有殺滅或抑制Hp的中草藥及組方。如黃連、黃芪、大黃、黃柏、桂枝、地丁、土茯苓、烏梅、山楂、連翹、白芍、當歸、三七、五味子等均有不同程度的抗Hp作用，其中一些具有高度抑菌作用，但單味藥物的抑菌率均較低.植物及提取物 通過對大蒜、魚

18、腥草、吳茱萸、云南普洱茶、薄荷對幽門螺桿菌的體外抑菌和體內動物實驗發(fā)現(xiàn)，紫皮獨頭大蒜、魚腥草、吳茱萸有較強的抑菌作用，三藥物的聯(lián)合Hp根除率83.3％，明顯優(yōu)于單劑療效，并有助于減少耐藥發(fā)生；普洱茶水煎劑抑制Hp的作用較弱，薄荷水煎劑則無抑菌作用。一些體外實驗顯示乳香膠、黃連素等也有不同程度的抑菌作用。在體外很多植物及提取物對Hp有殺滅作用，但人體內實驗鮮有支持者.乳鐵蛋白乳鐵蛋白 是一種具有多種生物學功能的蛋白質，其不僅參與鐵的

19、轉運，而且還具有廣譜抗菌、抗氧化、抗癌、免疫調節(jié)等功能。最近研究表明LF無論在體外還是在體內均具有顯著的抗Hp活性.,,6.HP感染研究的發(fā)展趨勢如何?,Hp感染率居高不下Hp感染率約占世界人口的50%，不同國家、不同地區(qū)Hp的感染率存在明顯差異。大量流行病學調查顯示，發(fā)達國家的Hp感染率為30%-50%，發(fā)展中國家可高達80%。我國尚處于發(fā)展中國家，尤其農村等偏遠地區(qū)經濟衛(wèi)生條件較差，Hp感染率較高，因此提高經濟水平，改善衛(wèi)生環(huán)境，

20、注意個人衛(wèi)生，可以從根本上較少Hp感染的發(fā)生。一項包含25項中國研究和11項美國研究的流行病學調查顯示，中國Hp感染率較前顯著下降（P = 0.00018），中國農村Hp平均感染率66%，城市47%，城市人口Hp感染率呈現(xiàn)明顯下降趨勢。這一結論很可能由于農村-城市化發(fā)展，生活環(huán)境及衛(wèi)生條件的提高導致Hp感染率下降。總之，我國人口基數(shù)大，感染發(fā)病率高，亟須制定相關預防策略，從根本上減少Hp感染的發(fā)生。 Hp根除成功率逐步降低

21、我國一項薈萃分析顯示，2004年以前Hp根除成功率可達88.54%，2005-2009年下降至77.66%，2010-2013年下降至71.30%。Hp根除率的下降與多種因素有關，其中抗生素耐藥為主要影響因素，也與首次根除的不規(guī)范有關。,HP感染現(xiàn)狀,,HP感染研究趨勢,基礎療法的改進與加強1.含鉍劑的四聯(lián)療法;2.序貫療法:療程為 10 d，主要包括：前 5 d標準劑量質子泵抑制劑+ 阿莫西林，后5 d PPI+ 克拉霉素 +

22、 甲硝唑;3.伴同療法:指 PPI+ 阿莫西林 + 克拉霉素 + 甲硝唑的四聯(lián)根除療法，療程為10D.4.混合療法:為前 7 d PPI+ 阿莫西林，后 7 d應用經典伴同方案。高劑量療法:胃內 p H 直接影響到抗生素的治療效果，因此PPI 是幽門螺桿菌根除方案的重要組成部分。研究表明適當增加 PPI 劑量可以提高幽門螺桿菌根除率。聯(lián)合益生菌治療國內趙保民等的一項研究表明：PPI+鉍劑+克拉霉素+益生菌，無論療程是1周

23、或者2周，根除率都能達到 90%以上,顯著高于未使用益生菌組。聯(lián)合胃黏膜保護劑聯(lián)合使用胃黏膜保護劑可提高幽門螺桿菌根除率，減輕幽門螺桿菌相關性胃黏膜損傷。聯(lián)合使用胃黏膜保護劑可能成為將來根除幽門螺桿菌的新手段。,,,,目前國內中醫(yī)藥治療Hp存在三種研究趨勢:　　第一種為體外抑菌試驗。包括單味、復方、有效成分分析，篩選出殺菌作用較好的中藥，包括黃連、黃芩、黃柏、大黃、大蒜、檳榔、丹皮、烏梅、丹參、桂枝、板藍根、三七、大青葉等幾十種

24、?！　〉诙N為臨床研究。即根據(jù)體外抑菌試驗結果，選擇一些顯效或有效的中藥組成復方，用于Hp感染患者的臨床觀察。河北醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院姚希賢教授報告，療胃煎劑Hp根除率達到95%。另有3家醫(yī)院報告中藥組方的Hp根除率在80%以上。其余各家水平不一，多數(shù)在70%左右。這說明療效與藥物的選擇及配伍有關系。　　第三種為中西醫(yī)結合的方法，即在西醫(yī)三聯(lián)療法的基礎上，加上一味中藥，結果顯示：中西醫(yī)結合療法比單純西醫(yī)三聯(lián)療法或單純中藥療法效果好。

25、比如馬松炎報告，鉍三聯(lián)（果膠鉍、阿莫西林、克拉霉素）基礎上加用中藥胃復春療法在臨床、病理有效率和Hp轉陰率上均高于對照組?！　×硗?，單純采用自擬中藥復方——清胃顆粒（中藥組）、鉍劑聯(lián)合甲硝唑（西藥組）及上述方法聯(lián)合（中西醫(yī)結合組）做對比研究發(fā)現(xiàn)，在患者臨床癥狀的緩解率及Hp根除率方面，中西醫(yī)結合組均占優(yōu)。　　同時有觀察結果顯示，中西醫(yī)結合療法副反應低。如姚希賢教授組方滅Hp膠囊，聯(lián)合新三聯(lián)（蘭索拉唑、阿莫西林、克拉霉素），使Hp的根

26、除率達到96.4%，潰瘍愈合率100%，且愈合質量優(yōu)秀率達到88.9%，5年復發(fā)率僅4%。,7.中醫(yī)藥治療Hp療效如何？,中醫(yī)治療 單味中藥及中成藥治療：黃連、大黃、蒲公英、丹參、黃芩、甘草等復方中藥的治療：清熱解毒法：張伯平—胃炎寧，吳滇—清熱解毒養(yǎng)胃湯，張琳—活胃二號湯,龔瓊 模—胃炎煎;扶正祛邪法:黃芪、黨參等補益藥＋清熱解毒之品/益氣活血法/補益脾氣，清熱解毒，扶正祛邪,

27、中醫(yī)HP感染方法客觀、穩(wěn)定，具有重現(xiàn)好、療效顯著的特點，但也存在著治療時間長、服藥不方便，臨床觀察尚無大量病例對照觀察的問題,,中醫(yī)藥治療HP感染雖然報道很多，取得了一定進展，但總體來看，中醫(yī)藥對HP感染治療尚處于臨床觀察、臨床驗證總結階段，許多研究工作處于低水平重復，可信度不高。故今后在研究工作中，還需進一步從病理、藥理、動物模型方面深入研究，以求對中藥的作用機制有新的闡明，從而提高臨床療效。中藥及中西醫(yī)結合療法對根除Hp具有一定優(yōu)勢

28、,但是認識不全面。不應該僅僅考慮根除率，還要考慮到病變的逆轉和治愈。癥狀的緩解和消除，特別是患者生活質量的提高是治療的根本目的。 Hp感染的中醫(yī)治療還存在許多問題亟待解決，目前多為臨床療效觀察且病例數(shù)較少，缺乏嚴格的科研設計及診療標準，缺乏大樣本病例的前瞻性研究。在臨床療效觀察的同時注意建立實用且符合中醫(yī)證型的Hp感染動物模型，過去所進行的體外抑菌試驗或臨床療效觀察雖已做了不少工作，但體內實驗結果受多方面因素影響，且中草藥在體內到達靶

29、器官起作用還受多因素影響，中草藥的體外抑菌作用并不等于體內的抑菌效應。此外，目前研究多注重在Hp陰轉和病理形態(tài)的改善方面，而從hp本身改變方面研究較少。優(yōu)勢 1.提高Hp的根除率，降低Hp的復發(fā)率；2. 提高潰瘍的愈合率，提高潰瘍的愈合質量，從而降低潰瘍的復發(fā)率；3.提高癥狀的緩解率，降低不良反應的發(fā)生率；4.提高病變病理治愈率，促進胃黏膜損傷修復。特別是有些中藥對萎縮性胃炎及腸化生等癌前病變也有一定效果。研究顯

30、示，中醫(yī)中藥用于抗Hp治療能夠改善癥狀和病理，聯(lián)合西藥有協(xié)同增效作用，使不良反應和耐藥現(xiàn)象減少，復發(fā)率低，具有有推廣價值。,為什么不如西藥？優(yōu)勢在哪？,,9.疫苗治療的前景如何?,Hp疫苗被認為是在全球范圍內預防和治療Hp感染最有前景的方法，HP 疫苗研制已成為全球研究熱點，美國疫苗優(yōu)先發(fā)展研究委員會已將其列為21世紀疫苗優(yōu)先發(fā)展II類項目。目前針對幽門螺桿菌研究最多的疫苗有：Hp全菌體滅活疫苗、核酸疫苗、聯(lián)合疫苗、亞單位疫苗。可

31、用于研發(fā)疫苗的Hp菌體成分主要有尿素酶、熱休克蛋白、空泡毒素和細胞毒素相關蛋白A、過氧化氫酶、黏附素、中性粒細胞激活蛋白、脂多糖或其提取物類脂A等.但是將Hp疫苗成功地應用于人群,預防或臨床治療還需要解決以下幾個問題：①進一步闡明人體Hp感染后的免疫應答及疫苗免疫保護機制，為疫苗的設計及免疫策略提供依據(jù)；②選擇更為有效的抗原或復合抗原制備疫苗或研制更完善的核酸疫苗；③研究制備更安全的佐劑、疫苗運載釋放系統(tǒng)及有效的免疫接種方案；④建立

32、更能客觀評價疫苗效果的模型；⑤經臨床證實疫苗具有明確的預防或治療作用。,,潛在的危險免疫后胃炎：(即接種疫苗后由于免疫增強效應導致胃部炎癥反而加重的現(xiàn)象)，這已在疫苗治療性研究中發(fā)現(xiàn)，對此有人認為此胃炎跟免疫保護作用相關，也有人經研究表明此胃炎是暫時性的，并不導致長期惡化胃炎的后果.自身免疫性疾?。耗壳耙炎C實hp感染人后能引起自身免疫性疾病，像Hsd類抗原與人體自身抗原存在交叉免疫，尤其基因工程疫苗.致癌性：現(xiàn)已明確hp有致

33、胃癌作用，且發(fā)現(xiàn)一些有效抗原成分具有致癌作用，由于致癌潛伏期常，故目前短期動物或人的試驗研究難以確定疫苗的致癌性。,10.請解釋“非洲現(xiàn)象”？,非洲現(xiàn)象:HP在亞非二洲感染率都很高，但非洲感染HP的患者胃癌的發(fā)生率卻遠低于亞洲地區(qū),為什么HP感染率高?1.HP感染率與較低的社會經濟水平、人口密集、公共衛(wèi)生條件差以及水源供應有較密切關系.已經證實人群的生活居住密度高和密切接觸可增加Hp感染機會,使Hp感染呈明顯的家庭聚集現(xiàn)象。非洲人的生

34、活環(huán)境和生活方式包括人口居住密度較高，生活條件較差及文化、飲食習慣等因素顯然可造成Hp感染率增加.2.社會文化生活環(huán)境、飲食習慣和衛(wèi)生條件也有較大影響.黑人多信奉伊斯蘭教,食物較粗糙,木薯和生食較多,動物蛋白較少,齋月中白天不進食,Hp感染后容易發(fā)生相關性上胃腸道病變。胃癌致病因素?1.因素幽門螺旋桿菌類型;2.家族易感性;3.生活環(huán)境或方式.,,,為何胃癌發(fā)生率低?1.Hp菌株的毒力存在著地理分布上的差異.這種差異可以

35、導致不同的臨床結局 . HpI型的基因型在我國廣州日本、中美南美等國和北美有不同亞型。亞洲人cag致病島的陽性檢出率非常高,在歐美等西方國家分離的Hp中,cag致病島陽性占60%～ 70%,其結果顯示與消化性潰瘍及胃癌明顯相關;而在日本、韓國等亞洲國家,cag致病島陽性的Hp幾乎占到100%,非洲人cag致病島的缺乏,導致胃癌的發(fā)病率遠低于亞洲人.2.感染者種族和基因背景不同也與發(fā)病有關.人類白細胞抗原HLA類型與Hp感染結局有關,