阿爾茨海黙病

1、老年癡呆與Alzheimer’sdisease,,易混淆的概念,老年癡呆 老年期癡呆老年性癡呆 Alzheimer disease (AD) 早老性癡呆　 老年性癡呆,流行病學(xué)資料,據(jù)ADI發(fā)表在2005年柳葉刀雜志上公布的最新資料表明：全球每7秒鐘就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)新的癡呆患者 AD死亡率第四位（心臟病 腫瘤 中風(fēng)）癡呆是在癌癥和心臟病后的第3位花費(fèi)最大的疾病中國(guó)阿爾茨海默病患者已超過600萬，占全球

2、25%,到2020年達(dá)1020萬，到2040年達(dá)2250萬，我國(guó)將成為AD第一大國(guó),AD的診斷和治療現(xiàn)狀,認(rèn)識(shí)不足，診斷率低，治療滯后全世界有2000–2500萬名AD患者 歐洲6.4% 65歲以上的人患有癡呆 每年新病例>600,000歐洲神經(jīng)科醫(yī)師調(diào)查發(fā)現(xiàn)，僅1/3的癡呆患者被確診 (Hasselbach et al., submitted)認(rèn)為“老糊涂”不是病，治療率不高從3%到97%(21%),Lobo A, et

3、 al. Neurology. 2000; 54(suppl 5): S4-S9.Iliffe S, et al. Fam Pract. 2003; 20: 376-381.,中國(guó)在本世紀(jì)初進(jìn)入人口老齡化社會(huì),聯(lián)合國(guó)預(yù)測(cè)中國(guó)未來40年65歲以上老年人口比例1,1. United Nations Statistics Division, UN Common Database, accessed online at www.unstats

4、.un.org, on April 17, 2006 World Population Prospects: The 2004 Revision (2005).2. 2010年中國(guó)第六次全國(guó)人口統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù),Henderson & Jorm 2000,人口老齡化問題突出,1990–2030 年期間，欠發(fā)達(dá)地區(qū)的癡呆、老年人和人口總數(shù)的預(yù)計(jì)增長(zhǎng)率,注：LDR=欠發(fā)達(dá)地區(qū)； MDR=發(fā)達(dá)地區(qū),2006年癡呆患病人數(shù)為26,60

5、0,000， 到2050年將會(huì)增長(zhǎng)為106,200,000人。-----布魯克梅耶發(fā)表于2009年3月華盛頓癡呆流行病學(xué)會(huì)議,1950–2050年，老年癡呆患病人數(shù),AD和VaD流行病學(xué),中國(guó)65歲以上人群癡呆患病率為7.6%，與西方國(guó)家相似1中國(guó)癡呆患病率AD>VaD,Zhang ZX, et al. Arch Neurol. 2005;62:447-453,癡呆病因,Vitamin

6、 Vascular reason 血管性 Infection 感染 Tumor 腫瘤 Alzheimer disease 阿爾茨海默病 metabolism 代謝性 Inheritance 遺傳、變性病 Nutrition 營(yíng)養(yǎng)缺乏,AD的危險(xiǎn)因素,阿爾茨海默病: 危險(xiǎn)因素,年齡女性ApoE-4

7、基因型高膽固醇血癥高同型半胱氨酸血癥糖尿病頭部外傷心理應(yīng)激高血壓吸煙,,,無法改變,可以改變,預(yù)示癡呆 – 未來可能實(shí)現(xiàn),新建立了評(píng)估系統(tǒng),用于預(yù)示20年后的癡呆危險(xiǎn),Kivipelto M, et al. Lancet Neurol. 2006;5:735-41.,按病因癡呆的分類,退行性病變性癡呆（degenerative dementing disorder）阿爾茨海默?。ˋlzheimer’s disease,

8、AD）額顳癡呆和Pick病(Frontotemporal dementia and Pick’s disease, FTD and Pick’s disease)路易體癡呆（Lewy body disease, LBD）帕金森病癡呆(Parkinson disease dementia, PDD)帕金森疊加綜合征癡呆（Parkinson plus syndromes dementia）皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal

9、degeneration）進(jìn)行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）遺傳性錐體外系癡呆亨廷頓?。℉untington disease）肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson disease）蒼白球黑質(zhì)色素變性（Hallervorden-Spatz disease）,血管性癡呆（vascular disease, VaD）腦梗死性癡呆（cerebral infarct dementia）多

10、梗死性癡呆(multi-infarct dementia, MID)關(guān)鍵部位梗死性癡呆(strategic infarct dementia, SID)腦出血性癡呆（intracerebral hemorrhage dementia）小血管性癡呆（small vessel dementia）皮質(zhì)下白質(zhì)腦?。˙inswanger’s disease）腔隙狀態(tài)性癡呆遺傳性動(dòng)脈病變癡呆常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈硬化皮質(zhì)下梗死白質(zhì)腦

11、病（cerebral autosomal dominant arteriosclorosis with subcortical infarcts and leukoencephalopathy, CADASIL）常染色體隱性遺傳性腦動(dòng)脈硬化皮質(zhì)下梗死白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal recessive arteriosclorosis with subcortical infarcts and leukoencephal

12、opathy, CARASIL）,按病因癡呆的分類,正常顱壓腦積水抑郁和其他精神疾病所致的癡呆綜合征感染性疾病所致癡呆神經(jīng)梅毒、神經(jīng)鉤端螺旋體、萊姆病艾滋病病毒性腦炎細(xì)菌、霉菌性腦膜炎、腦炎慢病毒腦病進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病朊蛋白病腦腫瘤所致癡呆,按病因癡呆的分類,代謝和中毒性腦病慢性心肺衰竭慢性肝性腦病慢性尿毒癥性腦病慢性貧血慢性電解質(zhì)紊亂維生素B12、葉酸缺乏藥物、酒精、CO、毒品或重金屬中毒腦外傷性

13、癡呆慢性硬膜下血腫,按病因癡呆的分類,癡呆四個(gè)主要類型的患病率,中國(guó)各種癡呆類型的患病率,(Liu L, et al, Dementia Geriatr Cog Disorders 2003; 15: 226-230),不同類型癡呆分布情況(收集中國(guó)四個(gè)地區(qū)1141個(gè)病例）,AD發(fā)病機(jī)制,GenesEnvironment Age,,A-日常生活自理能力（ADL）B-精神行為異常(BPSD)C-認(rèn)知功能障礙(CI),遺傳表征,

14、,,,,AD的神經(jīng)元改變,阿爾茨海默病患者皮層中的老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié),老年性癡呆（Alzheimer’s disease） 頂、顳葉為主額顳葉癡呆（Frontotemporal dementia） 額、顳葉 為路易小體癡呆（Dementia with Lewy bodies）同AD,伴皮質(zhì)下基底節(jié)血管性癡呆（Vascular dementia） 血管支配區(qū),常見癡呆的腦萎縮區(qū)域及機(jī)制,執(zhí)行

15、功能,實(shí)踐,空間覺,記憶,語言,Functional regionsFTDAD,,,,顳葉病變,感覺性語言中樞：優(yōu)勢(shì)半球顳上回后部，自言自語，不理解他人和自己的話命名性失語：顳中、下回后部，能說出用途，說不出名字，能復(fù)述，片刻忘掉，健忘性失語聽幻覺、嗅幻覺、視幻覺（奇形怪狀、視物變大、?。╋D葉前部：記憶、聯(lián)想、比較等高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)：精神癥狀：雙側(cè)、優(yōu)勢(shì)，記憶、情緒（淡漠）、人格、精神遲鈍癲癇：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作，似曾相識(shí)、夢(mèng)幻、

16、,邊緣葉（limbic lobe）,邊緣系統(tǒng)：邊緣葉(扣帶回、海馬回、鉤回)、杏仁核、丘腦前核、乳頭體、丘腦下部、島葉前部、額葉眶面大腦皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)-網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)：高級(jí)神經(jīng)、精神、內(nèi)臟活動(dòng)1、司內(nèi)臟調(diào)節(jié)、情緒反應(yīng)、性活動(dòng)等。 2、海馬與記憶有關(guān)。邊緣系統(tǒng)損害：記憶障礙、行為異常、幻覺、反應(yīng)遲鈍、內(nèi)臟活動(dòng)障礙,AC,PC,,前扣帶回(AC)-注意力-動(dòng)機(jī)-行為,后扣帶回(PC) 情景記憶空間覺人物識(shí)別,,,,,,額葉損

17、壞,皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)：錐體束：癱瘓； 旁中央小葉:尿失禁皮質(zhì)側(cè)視中樞受損:額中回后部:損害-凝視麻痹，刺激：癲癇運(yùn)動(dòng)前區(qū)：錐體外系皮質(zhì)中樞 - 丘腦-基底神經(jīng)節(jié)-紅核：聯(lián)合運(yùn)動(dòng)和姿勢(shì)調(diào)節(jié)； 額-橋-小腦：共濟(jì)運(yùn)動(dòng)，對(duì)側(cè)下肢運(yùn)動(dòng)笨拙、步態(tài)蹣跚，運(yùn)動(dòng)前區(qū)-丘腦下部聯(lián)系纖維受損：木僵、貪食、性功能亢進(jìn)、高熱、多汗書寫中樞：優(yōu)勢(shì)半球額中回后部，失寫運(yùn)動(dòng)性語言中樞：優(yōu)勢(shì)半球額下回后部：運(yùn)動(dòng)性失語額葉聯(lián)絡(luò)區(qū)：額葉前部：智力和精神活動(dòng)：癡呆、人

18、格改變（淡漠、無欲、幼稚、易怒、欣快）注意力不集中、判斷力、自知力、執(zhí)行能力、反應(yīng)遲鈍,,,額葉聯(lián)絡(luò)區(qū)行為和情感,書寫,額背外側(cè)環(huán)路：執(zhí)行功能,癡呆的核心癥狀 (ABC),中華醫(yī)學(xué)會(huì)《老年期癡呆防治指南》,,癡呆的臨床表現(xiàn),神經(jīng)癥狀和體征,,,,,,,認(rèn)知癥狀,記憶,非認(rèn)知癥狀,精神和行為癥狀,失用,失認(rèn),失語,執(zhí)行功能,,日常生活能力、工作、社交,,基礎(chǔ)癥狀,伴發(fā),癡呆,鑒別,AD認(rèn)知癥狀—C,記憶障礙（近記憶，個(gè)人經(jīng)歷記憶，生活中

19、重大事件）失語：語言障礙（聽、說、讀、寫）失認(rèn)：視空間、定向障礙（時(shí)間，地點(diǎn)，人物）能力下降 失用：視空間、理解、執(zhí)行執(zhí)行功能，判定、理解、分析能力下降。,,,,精神癥狀幻覺妄想錯(cuò)認(rèn),情感癥狀抑郁淡漠欣快焦慮脫抑制,行為癥狀異常行為易激惹攻擊性/激越睡眠紊亂刻板癥進(jìn)食異常性欲亢進(jìn),AD的精神行為癥狀,Ach、谷氨酸 認(rèn)知損害譫妄DA精神病性癥狀NE & 5-HT抑郁焦慮

20、激越攻擊,AD的功能障礙—A的表現(xiàn),日常生活能力下降包括基本生活能力(大小便、吃飯、穿衣、個(gè)人衛(wèi)生、洗澡、步行)應(yīng)用工具的生活能力(打電話、購物、管理錢財(cái)、烹調(diào)、整理家務(wù)、洗衣、吃藥、坐車),AD自然病程,早期診斷,輕度—中度,重度,年,認(rèn)知癥狀,獨(dú)立能力減退,行為癥狀,需要家庭護(hù)理,死亡,32,AD癥狀進(jìn)展,MMSE,Years,,BADL=基本日常生活能力.Modified from Feldman et al. Clini

21、cal Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1st ed. 1998.,,,健忘短期記憶喪失反復(fù)提問愛好、興趣喪失應(yīng)用工具能力受損命名不能,認(rèn)知缺陷進(jìn)行性發(fā)展失語執(zhí)行功能障礙基本日常生活能力受損護(hù)理改變,激惹睡眠改變完全依賴：穿衣、進(jìn)食、洗澡,MCI,輕度 AD,中度 AD,重度 AD,輕度主觀癥狀客觀記憶喪失功能正常,33,輕度AD癥狀,短期記

22、憶丟失注意力集中中困難解決問題困難人名記憶困難時(shí)空記憶困難用藥困難外出困難不能安全使用家用電器不能獨(dú)處長(zhǎng)期記憶丟失空間記憶困難焦慮抑郁穿衣困難,重度AD概念,目前還沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)AD 進(jìn)行嚴(yán)重程度分級(jí)。臨床上通常采用MMSE 或全面衰退量表（GDS ）、臨床癡呆分級(jí)（CDR ）、功能評(píng)定分期（FAST ）進(jìn)行病情嚴(yán)重程度的判斷。許多文章常把MMSE≤12 分、CDR≥3分、GDS≥6期以及FAST 分期在

23、6期以上者定義為重度癡呆。擴(kuò)展CDR 增加了極重期（4分）和終末期（5分），使得臨床分期更加細(xì)致。,AD診斷流程圖,改自：劉鳴等.神經(jīng)內(nèi)科學(xué)2008：382-3,,AD診斷步驟,,,,,,,,,,逐漸發(fā)病緩慢進(jìn)展,額顳葉癡呆阿爾茨海默病,癡呆,,,局灶性體征,血管性癡呆,,帕金森病,路易體癡呆帕金森病/癡呆,,癡呆綜合癥的鑒別診斷,,非典型的,罕見癡呆 (例如, CJD),實(shí)驗(yàn)室異常,甲狀腺機(jī)能減退B12缺乏,AD的診斷要點(diǎn),

24、39,確定癡呆類型（病因）——NINCDS-ADRDA阿爾茨海默病,1、確定標(biāo)準(zhǔn) 臨床符合很可能老年性癡呆標(biāo)準(zhǔn)，且有病理學(xué)證據(jù)。2、可能標(biāo)準(zhǔn)臨床檢查有癡呆，并由神經(jīng)心理檢查確定。進(jìn)行性惡化。無意識(shí)狀態(tài)改變。40-90歲間起病，常在60歲之后。能夠排除其他系統(tǒng)性疾病和其他器質(zhì)性腦病所致的記憶障礙。3、懷疑標(biāo)準(zhǔn)在發(fā)病或病程中缺乏足以解釋癡呆的神經(jīng)、精神及全身性疾病。癡呆合并全身或腦部損害，但不能把這些損害解釋為癡

25、呆的病因。無明確病因的單項(xiàng)認(rèn)知功能進(jìn)行性損害。,4、支持可能診斷標(biāo)準(zhǔn)特殊認(rèn)知功能的進(jìn)行性衰退（如失語、失用、失認(rèn)）。影響日常生活能力及行為的改變。家族中有類似病人。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：腰穿腦壓正常；腦電圖正?；驘o特異性的改變，如慢波增加。CT或MRI證實(shí)有腦萎縮，且隨診檢查有進(jìn)行性加重。5、排除可能AD的標(biāo)準(zhǔn)突然及卒中樣起病。病程早期出現(xiàn)局部的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如：偏癱、感覺障礙和視野缺損等。發(fā)病或病程早期出現(xiàn)癲癇或步態(tài)異常

26、。6、為研究方便，可分為下列幾型家族型。早發(fā)型（發(fā)病年齡<60歲）。21號(hào)染色體三聯(lián)體型。合并其他變性病，如：帕金森病等,NINCDS-ADRDA,于榮煥,王蔭華. 中國(guó)康復(fù)理論與實(shí)踐,2004(3):139-40,操作指導(dǎo)語：請(qǐng)畫出一個(gè)鐘表表盤，把數(shù)字標(biāo)在正確位置上，并請(qǐng)把指針標(biāo)于8點(diǎn)20分的位置。 4分評(píng)分法：畫出閉合的表盤 1分全部12個(gè)數(shù)字均正確且無遺漏

27、 1分將數(shù)字安放在正確位置 1分將指針安放在正確位置 1分 評(píng)分分級(jí)：,畫鐘測(cè)驗(yàn)（Clock Drawing Test, CDT）,,,,,浦上克哉. Jpn J Cancer Chemother 30(Suppl. I):49-53, December, 2003,,認(rèn)知障礙一分鐘篩查工具,簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表(MMSE),定向力

28、 分?jǐn)?shù) 最高分現(xiàn)在是（星期幾）（幾號(hào)）（幾月）（什么季節(jié)）（哪一年）？ 5我們現(xiàn)在在哪里：（省市）（區(qū)或縣）（街道或鄉(xiāng)）（什么地方）（第幾層樓） 5記憶力

29、 3現(xiàn)在我要說三樣?xùn)|西的名稱，在我講完之后，請(qǐng)您重復(fù)說一遍。請(qǐng)您記住這三樣?xùn)|西，因?yàn)閹追昼姾笠賳柲?。（?qǐng)仔細(xì)說清楚，每一樣?xùn)|西一秒鐘）。“皮球”“國(guó)旗”“樹木”請(qǐng)您把這三樣?xùn)|西說一遍，（以第一次答案記分）注意力和計(jì)算力 5請(qǐng)您算一算100減去7，然后從所得的數(shù)目再減去7，如此一直的計(jì)算下去

30、，請(qǐng)您將每減一個(gè)7后的答案告訴我，直到我說“?！睘橹?。（若錯(cuò)了，但下一個(gè)答案是對(duì)的，那么只記一次錯(cuò)誤）93…，86…，79…，72…，65…?；貞浟?3現(xiàn)在請(qǐng)您說出剛才我讓您記住的那三樣?xùn)|西？“皮球”“國(guó)旗”“樹木”語言能力（出示手表）這個(gè)東西叫什么？

31、 1（出示鉛筆）這個(gè)東西叫什么？ 1現(xiàn)在我要說一句話，請(qǐng)您跟著我清楚地重復(fù)一遍?！八氖闹皇{子” 1我給您一張紙請(qǐng)您按我說的去做，現(xiàn)在開始：“用右手拿著這張紙，用兩只手將它對(duì)折起來，放在您的大腿上”。（不要重復(fù)說明，也不要示范）

32、 3請(qǐng)您念一念這句話，并且按上面的意思去做。閉上您的眼睛 1您給我寫一個(gè)完整的句子。（句子必須有主語、動(dòng)詞、有意義） 1記下所敘述句子的全文。 這是一張圖，請(qǐng)您在同一張紙上照樣把它畫下來。（對(duì)：兩個(gè)五邊形的圖案，交叉處又有個(gè)小四邊形）

33、 1評(píng)分參考：分?jǐn)?shù)在27-30分：正常 分?jǐn)?shù)<27分：認(rèn)知功能障礙 21-26, 輕度 10-20, 中度 0 - 9, 重度,MRI： 內(nèi)顳葉萎縮的發(fā)生率PET：腦組織糖代謝顯像、特異性老年斑顯像等老年斑顯像劑：-1-{6-[(2-18F-氟乙基)-甲氨基]-2-萘基}-亞乙基丙二氰(18F-FDDN

34、P)-匹茲堡復(fù)合物B ( Pittsburgh Compound-B, PIB),AD的影像學(xué)檢查,MCI: 輕度認(rèn)知障礙(Mild cognitive impairment),MRI,正常圖形,大腦皮層萎縮以前額葉、顳葉、頂葉為顯著，尤其是海馬萎縮，腦溝增寬，腦回變窄,田金州：阿爾茨海默病的診斷與治療. 人民衛(wèi)生出版社，2010.,PET淀粉樣蛋白顯像：匹茲堡化合物-B,SUV：標(biāo)準(zhǔn)化攝取價(jià)值rCMRglc：腦糖代謝率PIB：匹

35、茲堡化合物；FDG：18氟脫氧葡萄糖,Klunk WE et al, Ann Neurol 2004;55: 306-19,腦脊液的生物標(biāo)記物,,敏感性 85-94%；特異性83-100%,三者結(jié)合,Blennow K, Hampel H. Lancet Neurol. 2003;2(10):605-13.,CSF：Aβ１-42、t-tau、p-tau等改變反映AD的分子病理特征,目前AD的藥物治療,促認(rèn)知的藥物擬膽堿遞質(zhì)治療：膽

36、堿酯酶抑制劑非膽堿能遞質(zhì)治療： NMDA受體拮抗劑－美金剛腦血循環(huán)促進(jìn)劑：銀杏葉提取物腦細(xì)胞代謝激活劑：吡拉西坦；奧拉西坦抗氧化劑：維生素E鈣離子拮抗劑：尼莫地平認(rèn)知藥有很多種類，目前認(rèn)為對(duì)AD有確切療效的藥物是膽堿酯酶抑制劑，這類藥是治療AD的首選藥。---------中華醫(yī)學(xué)會(huì)《老年期癡呆防治指南》抗精神病藥抗抑郁焦慮藥,膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制－提高突觸間乙酰膽堿濃度,,,乙酰膽堿酯酶抑制劑阻滯乙酰膽堿酯酶的活性

37、,乙酰膽堿酯酶,,突觸前神經(jīng)元,乙酰膽堿,,突觸后神經(jīng)元,安理申,,,摘自：Mc Neil C：阿爾茨海默病，一個(gè)未解的迷，NIH出版社 95；3782，1995,乙酰膽堿酯酶降解乙酰膽堿,突觸前神經(jīng)元,突觸后神經(jīng)元,,擬膽堿遞質(zhì)治療-膽堿酯酶抑制劑,多奈哌齊（Donepezil） - 安理申（Aricept）卡巴拉?。≧evastigmine）-艾斯能（Exelon）石杉?jí)A甲（Huperzine A）-雙益平 加蘭他敏（Gala

38、ntamine）- Reminyl,,,各種膽堿酯酶抑制劑的比較,膽堿酯酶抑制劑的臨床藥理學(xué),,,* 8-hour half-life for inhibition of brain acetylcholinesterase,From Cummings (2003),,NMDA受體拮抗劑－美金剛,,,在人腦中谷氨酸是主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，激活N-甲基-D-天冬氨酸 （NMDA）受體，導(dǎo)致鈣通道開放，鈣離子內(nèi)流，調(diào)節(jié)興奮性突觸的傳遞過多

39、谷氨酸導(dǎo)致NMDA 受體過度興奮，大量鈣離子內(nèi)流，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡臨床前研究已表明,美金剛是一弱的NMDA 受體拮抗劑，不影響NMDA 受體的生理活性，但在谷氨酸慢性刺激的情況下可保護(hù)興奮性毒性物質(zhì)對(duì)細(xì)胞的損害,Tuppo EE , Arias HR. Biochem Cell Biol , 2005 ,37 (2) :2892305.,常用于BPSD的抗精神藥物調(diào)整方案,常用于BPSD的抗精神病藥調(diào)整方案,,常用于BP