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文檔簡介
1、NSCLC輔助及新輔助治療,NSCLC概述,NSCLC是全球范圍內(nèi)腫瘤最主要的死因之一5年總生存率≈15%手術(shù)是可切除早期NSCLC的主要治療手段近一半患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā),遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是局部復(fù)發(fā)的2-3倍,2008年全球腫瘤新發(fā)與死亡病例,輔助化療的歷史,1991年:國際專家組推薦 -- NSCLC的術(shù)后輔助治療獲益不明確,只能作為試驗(yàn)?zāi)康幕诩韧?0余年間的50項(xiàng)總計(jì)入組10000例患者的研究結(jié)果1995年:NSCLC合作
2、組薈萃分析 ? 順鉑為基礎(chǔ)的方案有獲益趨勢,NSCLC輔助化療可延長患者生存,MVP:順鉑/絲裂霉素/長春地辛;CBC:順鉑為基礎(chǔ)的化療;CV:順鉑/長春瑞濱;CbP:卡鉑/紫杉醇,LACE薈萃分析:輔助化療可提高術(shù)后患者生存,2006年ASCO,5大臨床試驗(yàn),4584例患者,類型,相關(guān)藥物 順鉑長春瑞濱 順鉑聯(lián)合1個(gè)其他藥物 順鉑聯(lián)合2個(gè)其他藥物順鉑的計(jì)劃劑量 300 mg/m2分期 IA期 I
3、B期 II期 III期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,OS:HR,交互檢驗(yàn),,,,,,,,,0.5,1.0,2.0,對化療有利,對觀察組有利,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,DFS:HR,,,,,,,,,0.5,1.0,2.0,,.11,.26,.13,.06,.04,.07,.22,.09,.04,.08,,交互檢驗(yàn),,對化療有利,對觀察組有利,,,LACE薈萃分析確立了輔助化療的地位, 3年OS
4、提高了3.9% ±1.5%,5年OS提高了5.3% ±1.6%,ASCO關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦,,,,輔助治療未解決的問題,IB期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益?,輔助化療的獲益因分期而異,,JBR.10:IB期腫瘤≥4cm有獲益趨勢,生存獲益可能僅限于II期和IB期腫瘤≥4cm的NSCLC,輔助化療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益?能否提高輔助化療的安全性和療效?,輔助化療的安全性,MVP:順鉑/絲
5、裂霉素/長春地辛;CBC:順鉑為基礎(chǔ)的化療;CV:順鉑/長春瑞濱;CbP:卡鉑/紫杉醇,輔助化療的給藥劑量,輔助化療研究方案以長春瑞濱/順鉑為主,亟需降低毒性,提高化療依從性和化療完成率,TREAT研究:提高輔助化療可行性,主要終點(diǎn):臨床可行性沒有因癌癥、毒性、并發(fā)癥的死亡事件沒有因患者不接受而導(dǎo)致的提前退組沒有劑量限制性毒性中性粒細(xì)胞減少 4級 >7天中性粒細(xì)胞減少 3/4級 伴發(fā)熱/感染血小板減少
6、 4級 >7天血小板減少 任何級別 伴出血非血液學(xué)毒性 3/4級 與化療相關(guān)次要終點(diǎn):給藥劑量,安全性,TTTF,RFS,OS,DMFS,LRFS,復(fù)發(fā)部位,TTTF=至治療失敗事件;OS=總生存;RFS=無復(fù)發(fā)生存;DMFS=無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存;LRFS=無局部復(fù)發(fā)生存,主要終點(diǎn)-培美曲塞/順鉑方案更可行,*若試驗(yàn)組可行性率(Feasibility Rate, =1-出組/
7、DLT率)≤65%,認(rèn)為不可行若試驗(yàn)組可行率≥80%,認(rèn)為試驗(yàn)組成功可能性大,培美曲塞/順鉑方案給藥劑量 更有保證,*PP=按研究方案,P<0.0001,培美曲塞/順鉑方案毒性更低,安全性更好,P<0.0001,P=0.7988,培美曲塞/順鉑方案顯著延長至治療失敗時(shí)間 (TTTF),TTTF:從手術(shù)至因以下原因退出的時(shí)間:1. 不良事件;2. 進(jìn)展/死亡;3.無法重新繼續(xù)接受治療;4. 拒絕治療/退出知情同意,研究結(jié)論,
8、培美曲塞聯(lián)合順鉑方案安全可行毒性少于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案給藥情況優(yōu)于長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案劑量強(qiáng)度高 (mg/m2/周)長春瑞濱聯(lián)合順鉑方案的給藥失敗的原因絕大多數(shù)是由于長春瑞濱(第15、22天給藥)療效:期待長期隨訪結(jié)果,培美曲塞輔助治療NSCLC的其他進(jìn)行中的研究,NCCN關(guān)于NSCLC輔助化療的推薦,輔助治療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益?能否提高輔助化療的安全性和療效?輔助化療能否找到預(yù)測因子?,可能預(yù)
9、測NSCLC輔助化療獲益的分子標(biāo)志物,,正在進(jìn)行的有關(guān)輔助化療預(yù)測標(biāo)志物的前瞻性研究,,輔助治療未解決的問題,I期患者進(jìn)行輔助化療是否有獲益?能否提高輔助化療的安全性和療效?輔助化療能否找到預(yù)測因子?EGFR-TKI可否作為輔助治療?,BR.19:吉非替尼不能延長術(shù)后患者DFS和OS,完全切除的IB/II/IIIA期NSCLC患者,n=503,1:1隨機(jī)吉非替尼 250mg/d×2年 vs 安慰劑首要終點(diǎn):OS,
10、OS,DFS,,KRAS突變、EGFR表達(dá)、EGFR突變既不是預(yù)測因子也不是預(yù)后因子,KRAS,EGFR表達(dá)狀態(tài),EGFR突變,正在進(jìn)行的EGFR-TKI作為輔助治療的研究,首要終點(diǎn): DFS,安慰劑,厄洛替尼 150 mg/day,IB-IIIA期NSCLC; IHC或FISH證實(shí)EGFR陽性(N = 945),手術(shù),4周期的輔助化療,2:1,RADIANT:ADJUVANT:,首要終點(diǎn): DFS,長春瑞濱:
11、25 mg/m2,d1,d8順鉑:75 mg/m2, d1,吉非替尼 250 mg/day,II-IIIA期(N1-N2)NSCLCEGFR突變 (N = 220),手術(shù),1:1,×4周期,小 結(jié),輔助化療是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療對IA期患者無效,IB期T ≥4cm的患者有生存獲益培美曲塞/順鉑應(yīng)用于NSCLC輔助治療安全可行目前還不能根據(jù)分子標(biāo)志物來選擇圍手術(shù)期化療的獲益人群,需更多前瞻性臨床研究的數(shù)據(jù)
12、EGFR-TKI用于術(shù)后輔助治療的證據(jù)尚不充足,SWOG 9900:新輔助化療未得到顯著生存獲益,計(jì)劃入組600例,研究于04年6月提前終止,因術(shù)后輔助治療成為標(biāo)準(zhǔn),故停止該試驗(yàn)繼續(xù)入組新輔助化療組RR 41%PC組死亡風(fēng)險(xiǎn)降低21%,5年生存率提高5%,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異兩組的手術(shù)并發(fā)癥相近,法國胸部協(xié)作組研究,MIC ×2個(gè)周期絲裂霉素 6 mg/m2, D1異環(huán)磷酰胺1.5 g/m2, D1-3順鉑 30 mg/
13、m2, D1-3,I (T1N0除外)、II、IIIA18-75歲ECOG PS 0-2,手術(shù),手術(shù),隨機(jī)分組,如有效,繼續(xù)使用MCI 2個(gè)周期,pT3, pN2: RT 60 Gy,French Thoracic Cooperative Group Trial Phase III,n=231,DFS較單純手術(shù)組有顯著獲益,Surgery,Neo CT+Surgery,Surgery,Neo CT+Surgery,,,主要終點(diǎn)
14、:OS10yr生存率增加8%,但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,次要終點(diǎn):DFS,NATCH 研究,研究設(shè)計(jì),主要研究終點(diǎn): 5-yr DFS次要研究終點(diǎn): 毒性, OS,分子標(biāo)志物分析,NATCH 研究,新輔助化療有延長DFS的趨勢,5年DFS提高4.2%各組OS沒有顯著性差異,*P = .176 vs 單獨(dú)手術(shù)組,術(shù)前化療比術(shù)后化療的比例高各組手術(shù)切除率,術(shù)式,術(shù)后死亡率相近探索性分析顯示,II-T3N1期患者接受新輔助化療受益較大,C
15、HEST研究:吉西他濱+順鉑新輔助化療,研究計(jì)劃入組712例患者,入組過程中輔助治療研究獲得陽性結(jié)果,因而提前終止入組,研究結(jié)果,4.0m,1.1m,IIB/IIIA期NSCLC患者PFS,ITT-OS,P=0.002,P=0.04,7.8m,4.8m,新輔助 vs. 單純手術(shù):薈萃分析更新,包括CHEST和NATCH研究后,薈萃分析的結(jié)果顯示新輔助化療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)11%(HR=0.89, 95%CI: 0.81-0.98, p=0.0
16、2),,總 結(jié),輔助治療是NSCLC術(shù)后患者的標(biāo)準(zhǔn)治療,尚無證據(jù)顯示術(shù)后使用EGFR-TKI可以延長患者生存IB期T ≥4cm的患者有生存獲益TREAT研究證明培美曲塞/順鉑作為輔助治療安全可行目前還不能根據(jù)分子標(biāo)志物來選擇圍手術(shù)期化療的獲益人群,需更多前瞻性臨床研究的數(shù)據(jù)新輔助治療既往研究未能證明可改善生存,是否有臨床獲益仍存較大爭議CHEST研究證明吉西他濱/順鉑新輔助化療優(yōu)于單獨(dú)手術(shù),可顯著延長IIB/IIIA期NSCL
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