直腸癌新輔助治療后輔助治療方案及病理質(zhì)量控制的研究.pdf

1、目的:
　　結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，在我國(guó)，近年其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，目前全國(guó)發(fā)病率已位居全部癌癥第四位，城市地區(qū)結(jié)直腸癌發(fā)病率上升極快，發(fā)病率已上升至第二位。在結(jié)直腸癌中，相對(duì)于結(jié)腸癌，直腸癌預(yù)后較差，較易出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。
　　新輔助治療目前已成為進(jìn)展期直腸癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。對(duì)于已接受新輔助治療的患者術(shù)后是否應(yīng)進(jìn)行輔助治療這一問(wèn)題，學(xué)術(shù)界一直存在爭(zhēng)議。美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehe

2、nsive Cancer Network，NCCN)指南推薦無(wú)論術(shù)后分期如何，所有已接受過(guò)新輔助治療的局部進(jìn)展期直腸癌患者術(shù)后均應(yīng)進(jìn)行輔助治療，但新近很多研究開(kāi)始質(zhì)疑新輔助治療后直腸癌患者接受術(shù)后5-氟尿嘧啶單藥輔助治療的有效性，這些研究均指出在此類患者中使用術(shù)后5-氟尿嘧啶單藥輔助治療并不能改善患者的總體生存(overall survival，OS)和疾病特異生存(disease-free survival，DFS)。對(duì)于5-氟尿嘧啶

3、/卡培他濱單藥或聯(lián)合奧沙利鉑方案(FOLFOX/CapeOX)對(duì)已接受新輔助治療直腸癌患者的療效，目前報(bào)道不多，韓國(guó)的ADORE前瞻性研究指出對(duì)于新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽(yáng)性(ypN+)病人術(shù)后FOLFOX輔助治療相對(duì)于氟尿嘧啶單藥顯著改善患者預(yù)后，但對(duì)于新輔助治療后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性(ypN-)病人FOLFOX并未顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。相反，另有研究則指出相對(duì)于5-氟尿嘧啶單藥，已接受新輔助治療的直腸癌患者FOLFOX輔助化療不能提高總體生存。<

4、br>　　淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是影響結(jié)直腸癌預(yù)后最重要的因素之一，存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者相對(duì)于無(wú)淋巴轉(zhuǎn)移者預(yù)后明顯不良。淋巴結(jié)撿取數(shù)(the number of examined lymphnode，eLN)被普遍認(rèn)為與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)顯著相關(guān)。細(xì)致的淋巴結(jié)撿取工作是確保 eLN充足，提高病理質(zhì)量，從而保證淋巴結(jié)分期準(zhǔn)確的關(guān)鍵。NCCN規(guī)定至少應(yīng)撿取12枚淋巴結(jié)。新輔助治療已被廣泛證實(shí)可以明顯減少淋巴結(jié)撿取數(shù)目，NCCN指南指出目前尚無(wú)新輔助治療后淋巴

5、結(jié)撿取數(shù)目標(biāo)準(zhǔn)，制定這一標(biāo)準(zhǔn)的價(jià)值難以評(píng)估，因?yàn)槟壳巴扑]所有接受過(guò)新輔助治療的直腸癌患者均應(yīng)接受輔助治療。
　　本研究的目的是探索直腸癌新輔助治療后最佳輔助治療方案及最低淋巴結(jié)撿取數(shù)目。
　　方法:
　　通過(guò)向美國(guó)國(guó)立癌癥研究院進(jìn)行申請(qǐng)，獲取了美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病、預(yù)后及醫(yī)療保險(xiǎn)（Surveillance,Epidemiology, and End Results-Medicare,SEER-Medicare)數(shù)據(jù)庫(kù)，從中

6、獲取已接受新輔助治療的病例2173例，接受新輔助放化療的病例1535例。
　　單因素生存分析使用Kaplan-Meier生存曲線及l(fā)og-rank檢驗(yàn)。使用傾向評(píng)分匹配(propensity score matched，PSM)方法進(jìn)行校正生存分析。COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型也被用來(lái)進(jìn)行校正生存分析。所選擇的生存分析方式為癌癥特異生存（cancer-specific，CSS）和OS。使用spline觀察eLN作為連續(xù)變量在多變量校正COX

7、模型的中對(duì)于生存的影響。使用多變量多項(xiàng)式相關(guān)性(Multivariable fractionalpolynomial interaction，MFPI)模型觀察eLN作為連續(xù)變量，在多變量校正COX模型中對(duì)于術(shù)后輔助化療效果的影響。使用分?jǐn)?shù)多項(xiàng)式回歸(Fractional polynomialregression，F(xiàn)PR)觀察eLN等變量與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。
　　數(shù)據(jù)預(yù)處理使用SAS9.3(SAS Institute，Cary，N

8、C，USA)軟件，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用的軟件包括，STATA12.0 software(STATA，College Station，TX，USA)、R-3.1.1 software(The R Foundation for Statistical Computing)和PASW Statistics18.0software(SPSS, Inc, Somers, NY, USA).
　　結(jié)果:
　　對(duì)于已接受新輔助放化療的直腸癌患者

9、，單因素生存分析發(fā)現(xiàn)術(shù)后5-氟尿嘧啶/卡培他濱單藥輔助治療對(duì)ypStageⅠ期、ypStageⅡ期病例均不能顯著提高CSS(P＞0.050)，然而，對(duì)于ypStageⅢ期病人術(shù)后5-氟尿嘧啶/卡培他濱單藥輔助治療可以顯著改善預(yù)后(P=0.024)。經(jīng)PSM法生成新病例集后進(jìn)行生存分析，發(fā)現(xiàn)同單因素分析結(jié)果一致，在ypStageⅠ期(P=0.884)和ypStageⅡ期(P=0.345)兩組不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在ypStageⅢ期單藥化療

10、組預(yù)后明顯好于未化療組(P=0.009)。對(duì)于ypStageⅢ期病人進(jìn)行的COX多因素分析同樣發(fā)現(xiàn)術(shù)后5-氟尿嘧啶/卡培他濱單藥輔助治療可以提高CSS(非化療組對(duì)比化療組風(fēng)險(xiǎn)比=1.547，95％可信區(qū)間=1.101-2.173，P=0.012)。對(duì)單藥輔助化療組與添加了奧沙利鉑的聯(lián)合化療組進(jìn)行比較，單因素生存分析發(fā)現(xiàn)在ypStageⅠ期，ypStageⅡ期和ypStageⅢ期單藥化療組預(yù)后與聯(lián)合化療組預(yù)后均無(wú)顯著差別（P≥0.050）

11、，PSM法生成新病例集后進(jìn)行生存分析以及COX多因素分析結(jié)果與單因素分析結(jié)果一致。
　　對(duì)于已接受新輔助治療的直腸癌患者，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陰性（ypN-）病例中eLN＞16的病例預(yù)后顯著優(yōu)于其他病例(CSS:P＜0.001，OS:＜0.001)。按照eLN分層后，在ypN-患者比較接受輔助化療是否能夠改善患者預(yù)后，結(jié)果顯示，對(duì)于CSS，在各個(gè)分層輔助化療均不能顯著改善預(yù)后(P＞0.050)。而對(duì)于OS，僅在eLN13-16組輔助化療能夠

12、顯著改善預(yù)后(P=0.034)，且該結(jié)果經(jīng)多因素分析校正后失去統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.245)。MFPI分析發(fā)現(xiàn)eLN對(duì)于ypN-病例術(shù)后輔助治療療效無(wú)顯著影響(CSS:P=0.903，OS:P=0.588)。當(dāng)eLN＜10時(shí)，F(xiàn)PR分析發(fā)現(xiàn)隨著eLN的增長(zhǎng)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的可能性增長(zhǎng)迅速，而當(dāng)eLN＞10后，增長(zhǎng)速度開(kāi)始放緩。
　　結(jié)論:
　　5-氟尿嘧啶/卡培他濱單藥輔助治療對(duì)于新輔助治療后ypN-的直腸癌患者并不能顯著改善預(yù)