肺癌的術(shù)后輔助治療

1、肺癌的術(shù)后輔助治療,適應(yīng)人群,ⅠA期及非高危ⅠB期患者不適合輔助治療。高危ⅠB腫瘤>4cm臟層胸膜受累Nx（無法評價淋巴結(jié)形態(tài)）II期以上患者,非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助治療的依據(jù),I、II期患者術(shù)后5年內(nèi)將有1/3和1/2的患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。完整切除后的腫瘤負(fù)荷最小微小轉(zhuǎn)移病灶對放療和化療抗拒的克隆最小當(dāng)腫瘤檢測不到時，其生長速度最快,Giogio V, Seagliotti: ASCO 2004,圍手術(shù)期治療的策

2、略：NSCLC術(shù)后輔助治療依據(jù),ASCO 2009 Abs 7532： DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的NSCLC患者生活質(zhì)量的影響Randomized trial of adjuvant chemotherapy (Cx) with cisplatin plus gemcitabine (CG) versus cisplatin plus docetaxel (CD) inpatients (pts) wit

3、h completely resected non-small cell lung cancer (NSCLC) with quality of life (QoL) as the primary objective F. Barlesi et al.,研究設(shè)計,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,GC組,生活質(zhì)量評分值(分),DC組,DC與GC輔助化療對完全切除的NSCLC患

4、者生活質(zhì)量的影響相似,P=0.8,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,研究結(jié)果：生活質(zhì)量評分,患者生存率(%),DC與GC輔助化療手術(shù)完全切除的NSCLS患者1年和2年生存率相似,,GC,,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,P值均無統(tǒng)計學(xué)差異,,研究結(jié)果：1年和2年生存率,研究結(jié)果—安全性,不良反應(yīng)發(fā)生率(%),不論血液學(xué)毒性還

5、是非血液學(xué)毒性，DC輔助化療的不良反應(yīng)發(fā)生率均低于GC，但差異未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)顯著性,P=0.33,P=0.11,,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstract 7532,結(jié)論,DC與GC輔助化療對手術(shù)完全切除的 NSCLC患者生活質(zhì)量的影響相似DC與GC輔助化療的療效、安全性和改善生活質(zhì)量優(yōu)于已報道的長春瑞濱+順鉑（VC）方案,F. Barlesi , et al. ASCO 2009. Abstrac

6、t 7532,,Booth and Shepherd, 2006,CAP: Cyclophosphamide, 阿霉素, Cisplatin; BCG: Bacillus Calmette et Guerin;RT: Radiotherapy; * Unpublished Lung Cancer Study Group data; OBS: Observation,1990年前的輔助化療研究陰性結(jié)果居多,1990年前的輔化研究,,19

7、90年代的輔助化療研究仍顯陰性結(jié)果,Booth and Shepherd, 2006,1990年代的二代長春堿類等輔助化療研究,WCLC 2009 Abs. PD 12.3.6IB-IIIA期NSCLC患者手術(shù)完全切除后用或不用多西他賽+卡鉑輔助化療的比較：中國肺癌協(xié)會CSLC201/TAX210研究最終結(jié)果Adjuvant docetaxel plus carboplatin compared with surgery on

8、ly in patients with completely resected stage IB-IIIA non-small cell lung cancer: final esults of CSLC201/TAX210 with Chinese Society of Lung CancerWu Yilong, et al,NSCLC術(shù)后輔助化療,研究設(shè)計,,入組標(biāo)準(zhǔn)(N＝82)中位年齡：61歲分期：54.9% IB期

9、 24.4% II期 20.7% IIIA期組織分型： 62.2% ADA,,,輔助化療組 （n=43）Taxotere (75mg/m2) Carboplatin (AUC=5)3周方案×3個周期,僅手術(shù)組 （N=39),,研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)： DFS次要終點(diǎn)：OSORR安全性,R,* This trial was closed

10、 early by the EC as adjuvant chemotherapy became a standard therapy for resected NSCLC in 2005,研究結(jié)果— DFS,輔助化療組 僅手術(shù)組,截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù),無病生存期（年）,累計生存概率,輔助化療組 僅手術(shù)組,截尾數(shù)據(jù)截尾數(shù)據(jù),總生存期（年）,累計生存概率,中位化療3周期；中位隨訪51.5個月（3~69.1）,P=0.013,

11、P=0.100,2000年后的幾組輔助治療研究,CALGB 9633,IB期非小細(xì)胞肺癌手術(shù)切除后以泰素聯(lián)合伯爾定輔助化療的隨機(jī)臨床研究,CALGB 9633,T2N0M0 IB期NSCLC,外科全切除術(shù),切除后4-8周內(nèi)隨機(jī)化,觀察,聯(lián)合化療泰素：200mg/m2卡鉑：AUC=6治療4個周期，共12周,,,,,CALGB 9633 入選標(biāo)準(zhǔn),年齡?18歲以上組織學(xué)證實為NSCLCT2原發(fā)病灶縱隔鏡和/或手術(shù)獲得淋巴結(jié)標(biāo)本

12、N和N2淋巴結(jié)標(biāo)本?陰性肺葉切除術(shù)或全肺切除術(shù),CALGB 9633,啟動? 1996年9月5日暫停? 2003年11月26日2003年11月?數(shù)據(jù)安全監(jiān)測委員會（DSMB）按計劃進(jìn)行中期分析生存期對數(shù)秩檢驗p值小于預(yù)期的中止界限D(zhuǎn)SMB推薦研究可提前終止無效假設(shè)?不成立入選目標(biāo)?384暫停時入選?344（90%）,輔助化療的實施,隨機(jī)分至化療組的173名患者中共收集到124名患者的數(shù)據(jù)所有4個周期的實施85%（

13、105/124）完成4個周期的輔助化療55%（68/124）完成4個周期的全量化療劑量調(diào)整完成4個周期的105名患者中65%（68/105）完成全量化療35%（37/105）需要減少劑量,CALGB 9633總體生存率,CALGB9633：IB期NSCLC患者輔助化療的隨機(jī)臨床試驗總結(jié),輔助化療顯著降低IB期NSCLC患者的肺癌以及所有原因所致死亡所有原因死亡率降低38%研究第4年生存率絕對值提高?12%肺癌死亡率降低

14、49%研究第4年肺癌死亡絕對值降低?11%化療卓越的依從性無毒性相關(guān)死亡,CALGB9633：IB期NSCLC患者輔助化療的隨機(jī)臨床試驗總結(jié),北美首次證實輔助化療對NSCLC人群有效性的隨機(jī)臨床試驗是首次正式以卡鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案可以改善生存率的隨機(jī)臨床試驗治療依從性高安全可靠，適用于輔助治療唯一一個針對單一TNM分期內(nèi)屬于可手術(shù)的肺癌患者的隨機(jī)臨床試驗,Douillard et al, Lancet Oncol,

15、2006,7(9):719-727,IB(T2,N0)II IIIA(n=840),,,觀察,順鉑＋長春瑞濱,,隨訪,中位隨訪時間：76個月,非小細(xì)胞肺癌的術(shù)后輔助化療: ANITA臨床研究,IB(T2,N0)II (T1, N1或T2,N1)根治術(shù)后ECOG PS 0/1(n=482),,,觀察 (n=240),順鉑＋長春瑞濱(n=242),Winton T et al, N Engl J Med, 2005, 352

16、(25):2589,,,中位隨訪期，5.1年,中位隨訪期，5.3年,化療組 觀察組 P值,JBR.10,*II-III期患者能得到確切的益處（hazard ratio [HR], 0.83; 95% confidence interval [CI], 0.73– 0.95）IA期患者輔化可能具有潛在的危害（hazard ratio [HR], 1.41; 95% confidence interval [

17、CI], 0.96– 2.09）,*J Clin Oncol 2006(abstract 7008);24:366s,非小細(xì)胞肺癌術(shù)后輔助化療,基于以上試驗的研究結(jié)果：1、推薦II和III期的NSCLC患者術(shù)后接受含順鉑的化療藥物治療2、高危Ib期進(jìn)行術(shù)后化療,免疫組織化學(xué)染色,ERCC1（切除修復(fù)交叉互補(bǔ)集團(tuán)1 ）預(yù)后標(biāo)志物、順鉑療效預(yù)測,RRM1（核糖核苷酸還原酶亞單位1）預(yù)后標(biāo)志物、吉西他濱療效預(yù)測,1. Lung C

18、ancer 2004, 44:3112. N Engl J Med 2006, 355:983,Clin Can Res 2004, 10(4):1318,TS（胸苷酸合酶）培美曲塞療效相關(guān),1. J Thorac Oncol. 2008, 3(10):11122. J Clin Oncol 2009, 27(15S): Abstr 80003. Cancer Sci. 2009, Sep 10,β-Tubulin（β微管蛋

19、白III）與蛋白微管類化療藥物（紫杉類/長春異花堿）療效有關(guān),EGFR,VEGFR、PDGFR?,1. Mol Cancer Ther 2005, 4 (12) :2001 2. Clin Cancer Res 2007, 13 (3) :994,分子標(biāo)志物與療效預(yù)測,基因突變預(yù)測小分子酪氨酸酶抑制劑療效,NSCLC術(shù)后輔助治療的優(yōu)勢: 分子病理學(xué)的依據(jù),NER與順鉑耐藥,核苷酸切除修復(fù)通路（Nucleotide excision

20、 repair pathway NER）是DNA修復(fù)途徑（DNA repair pathway）的一種。NER在正常人體預(yù)防腫瘤發(fā)生起重要作用。人類遺傳性著色性干皮?。╔eroderma pigmentosum XP）患者中常有NER功能的缺陷。NER可以去除腫瘤細(xì)胞中CDDP-DNA復(fù)合體，修復(fù)受損的DNA，CDDP功能失效。,ERCC1與順鉑耐藥,DNA修復(fù)機(jī)制包括許多蛋白通路，例如：XRCC1、ERCC1、XRCC3等[1]

21、。ERCC1是第一個被克隆出來的NER基因[1]。ERCC1-XPF復(fù)合體，可切斷DNA損傷部位5’端，具有同源性 重組（Homologous recobination）、雙鏈斷裂修復(fù)（Double-strand break repair）、鏈內(nèi)交聯(lián)修復(fù)（repair of Interstrand crosslink）的功能[2]。ERCC1基因在NER中發(fā)揮關(guān)鍵性作用。避開或抑制ERCC1有可能改善CDDP化療效果。,[1]W

22、inscy SL,Halder NA,Marsh HP,et al.A variant within the DNA repair gene XPCC3 is associated with the development of melanoma skin cancer.Cancer Res.2000.60:5612-5616[2]Westerved A,Hoeijmakers THJ,van Duin M,et al.Molecul

23、ar cloning of a human DNA repair gene. Nature. 1984. 310:425-429,β-tubulin與紫杉醇耐藥,紫杉醇的耐藥機(jī)制包括：化療的泵出（P-glycoprotein 介導(dǎo)）、微管蛋白結(jié)構(gòu)的改變。 由ClassIII (Hβ4基因產(chǎn)物)和β微管蛋白組成的微管與普通微管蛋白（unfractionated tubulin）組成的微管相比對紫杉醇不敏感[1]。β微管蛋白的突變會導(dǎo)致

24、腫瘤對紫杉醇的耐藥，并影響紫杉醇的化療效果，所以β-tubulin基因的狀態(tài)是判斷NSCLC對Paclitaxel療效較為敏感的指標(biāo)。,[1]Ranganathan S,Benetatos CA,Colarusso PJ,et al.Altered beta-tubulin isotype expression in paclitael-resistant human prostate carcinoma[J].Br J Cancer,

25、 1998, 77:562-566,一線治療,一線治療的適應(yīng)人群,鉑類為主的兩藥聯(lián)合化療EGFR突變，一線運(yùn)用吉非替尼。,吉非替尼與卡鉑/紫杉醇兩聯(lián)化療相比用于臨床選擇的晚期非小細(xì)胞肺癌患者的一線治療的隨機(jī)開放III期研究(IPASS),莫樹錦,1 吳一龍,2 Sumitra Thongprasert,3 楊志新,4 儲大同,5 Nagahiro Saijo,6 Haiyi Jiang ,7 Claire Watkins,8 Alis

26、on Armour,8 Masahiro Fukuoka9 1香港中文大學(xué); 2廣東省人民醫(yī)院; 3Maharaj Nakorn Chiang Mai Hospital, Chiang Mai, Thailand; 4臺大醫(yī)院; 5 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院; 6National Cancer Centre Hospital East, Chiba, Japan; 7AstraZeneca, Osaka, Japan; 8AstraZe

27、neca, Macclesfield, UK; 9Kinki University, Osaka, JapanESMO 2008,研究設(shè)計,,,,,吉非替尼(250 mg / 天),,,卡鉑 (AUC 5 或6) / 紫杉醇 (200 mg / m2) 3 周#,1:1隨機(jī)入組,,,*不吸煙：吸煙數(shù)目<100支; 輕度的曽吸煙者： 戒煙 ?15 年 且吸煙量?10 年包; #最多 6 個周期吉非替尼治療進(jìn)展后

28、使用卡鉑/紫杉醇治療,入組條件未經(jīng)過化療年齡 ≥18 歲腺癌非吸煙或已戒煙的輕度吸煙 *生存預(yù)期≥12 周PS 0-2可測量的 IIIB / IV,主要研究終點(diǎn) 無疾病生存期 (非劣效性)次要研究終點(diǎn) 客觀緩解率 總生存 生活質(zhì)量 疾病相關(guān)癥狀 安全性與耐受性探索性研究 生物標(biāo)記 EGFR 基因突變 EGFR基因拷貝數(shù)目 EGFR蛋白表達(dá),研究終點(diǎn),研究結(jié)論,本研究超過了主要研究終點(diǎn)，證

29、實了吉非替尼組PFS優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組然而，這種療效隨著隨訪時間而有所變化。在前6個月C/P占優(yōu)勢，在后16個月中G占優(yōu)勢，這種現(xiàn)象可能是由于EGFR突變陽性和陰性的患者的療效不同而引起的EGFR突變是吉非替尼組優(yōu)于卡鉑/紫杉醇組的強(qiáng)有力的預(yù)測性生物標(biāo)記物吉非替尼組的客觀緩解率優(yōu)于卡鉑/紫杉醇兩個治療組的總生存近似(生存的后續(xù)研究正在進(jìn)行中，而且生存的結(jié)果受后續(xù)治療的影響),維持治療,概念,維持治療一線治療4～6個周期之后，假

30、如無疾病進(jìn)展，運(yùn)用至多一種一線治療曾用藥物維持治療換藥維持治療一線治療4～6個周期之后，若無疾病進(jìn)展，運(yùn)用另一種不包括在一線方案中的藥物維持治療目前尚無證據(jù)支持傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物可用于持續(xù)維持治療,持續(xù)維持治療藥物,貝伐單抗4～6個周期含鉑兩藥化療結(jié)合貝伐單抗治療后應(yīng)用；西妥昔單抗4～6個周期順鉑+長春瑞濱結(jié)合西妥昔單抗治療后應(yīng)用；培美曲塞僅針對非鱗癌患者。,換藥維持治療的藥物,多西他賽厄羅替尼,二線治療,,尚無證據(jù)表明

31、第三代含鉑化療方案彼此之間有效率及生存時間有明顯差異,,二線治療,二線治療,EGFR突變患者厄羅替尼已一線治療失敗后治療選擇含鉑的兩藥結(jié)合方案 EGFR突變患者能夠從厄羅替尼二線治療中獲益培美曲塞二線治療療效與多西他賽相當(dāng),非小細(xì)胞肺癌術(shù)后靶向治療,分子靶向藥物的開發(fā)應(yīng)用小分子酪氨酸酶抑制劑含鉑化療失敗的晚期NSCLC的二、三線化療治療優(yōu)勢人群可能為亞洲、不吸煙、腺癌（尤其是BAC）及女性患者單克隆抗體西妥昔單抗—— E

32、GFR單克隆抗體貝伐單抗 ——抗VEGF單克隆抗體,部分新輔助化療病例,男，63歲，化療前的CT片,一周期TP化療后的CT片,化療前CT顯示右肺上葉肺不張,化療前氣管鏡,化療前氣管鏡：中分化鱗癌,化療后肺不張減輕,化療后氣管鏡,,,術(shù)中所見,術(shù)后標(biāo)本,化療后：腫瘤組織中的壞死,男，46歲，化療前胸片,化療前氣管鏡,化療前氣管鏡病理：鱗癌,化療后胸片,化療后氣管鏡,化療后病理：組織壞死,化療前CT,化療后CT,術(shù)中所見,化療前CT,大