優(yōu)化ras阻斷把握延緩ckd的關鍵專家

1、優(yōu)化RAS阻斷把握延緩CKD進展的關鍵,,慢性腎臟病（CKD）的定義,1. 腎臟損傷（腎臟結構或功能異常）?3個月，可有或無 GFR下降， 可表現為下面任意一條：病理學檢查異常腎損傷的指標：包括血、尿成分異常或影像學檢查異常2. GFR<60ml/min/1.73m2 ?3個月，有或無腎臟損傷證據,,,K/DOQI ，2002,腎臟病領域擴大，強調腎損傷證據和GFR評估 提示早期發(fā)現、診斷和干預的重要性,

2、慢性腎臟?。–KD）定義及其分期,,,,,,,,,,,,0.2％,0.2％,4.3％,31％,,,,,,,,,,,,,,,,5期 ＜15,4期 15～29,3期 30～59,2期 60～89,1期 ≥90,腎小球濾過率ml / min / 1.73 m2,64％,發(fā)生率,ESRD（終末期腎?。?ESRD的發(fā)病率和患病率呈持續(xù)增長趨勢,USRDS, 2005 Annual Data Report,1990 ~201

3、0全球維持性透析患者人數,,,1990,2000,2010 (預計),,,426,000,1,490,000,2,500,000,Lysaght MJ. J Am Soc Nephrol, 2002 13: S37-40,延緩CKD進展至ESRD的關鍵,降低血壓降低蛋白尿微量白蛋白尿大量蛋白尿,降低ESRD危險降低心血管并發(fā)癥預防死亡,最終目標,治療靶點,,,慢性腎臟?。–KD）血壓控制,高血壓是CKD發(fā)展至ESRD的高

4、危因素,,,,,,,,,,,0,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,,,4.03.53.02.52.01.51.00.50,,,,,,,,,,,,,,,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17,18,4級高血壓,正常高限,正常但不理想,理想,3級高血壓,2級高血壓,1級高血壓,年,各種病因所致ESRD%,Bakris GL,et al.Arch Intern Med. 2003

5、; 163: 1555-1565,風險比: 1.72P<0.001,,ESRD發(fā)生率%,年,60,50,40,30,20,10,0,0,1,2,3,4,— SBP≥140mm Hg SBP＜140mm Hg,,RENAAL研究再分析：收縮壓與ESRD發(fā)生率的關系,,,基礎收縮壓是ESRD的強預測因子,薈萃分析顯示收縮壓降低減緩GFR下降（糖尿病/非糖尿病患者）,,,,,,,,,,r = 0.69; P < 0

6、.05,SBP (mm Hg),GFR (mL/min/y),未治療高血壓,0,-2,-4,-6,-8,-10,-12,-14,,Bakris et al. Am J Kidney Dis. 2000;36:646.,,,,,慢性腎臟病降壓的靶目標,JNC 7原發(fā)性高血壓：BP 1.0g/d的慢性腎臟病， BP <125/75mmH

7、 Ann Intern Med 1995;123:754,CKD/DM降壓首選ARB/ACEI,,,血壓與基線的變化 (mm Hg),氯沙坦50 – 100 mg (n=2217),厄貝沙坦 150 – 300 mg (n=610),纈沙坦80 – 160 mg (n=855),坎地沙坦8-32 mg(n=593),替米沙坦20 – 160 mg(n=442),Conlin,PR. J Clin

8、 Hypertens 2000;2:253–257,各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）,薈萃分析51項臨床研究所有ARB降壓療效無顯著性差異,氯沙坦與氨氯地平降壓療效相當,*與基線相比P<0.001,Volpe M, et al. Clin Ther 2003; 25(5) : 1469-1489,第6、12、18周兩組間降壓療效均無顯著性差異（P =NS）,,,,坐位收縮壓 (mmHg),*,*,*,*,*,

9、*,治療周,氯沙坦與硝苯地平控釋片降壓療效相當,,血壓與基線的變化 (mmHg),治療周,氯沙坦50mg(37%) 氯沙坦50mg ?HCTZ12.5mg(32%) 氯沙坦50mg ?HCTZ25mg(31%) 硝苯地平30mg(38%) 硝苯地平60mg(34%) 硝苯地平90mg （28%）,Matthew MR, et al. C

10、lin Ther 1996; 18(3) : 411-428,P=0.78,P=0.64,P=0.35,第4、8、12周兩組間降壓療效均無顯著性差異（P =NS）,CKD患者血壓達標聯合用藥的順序,首選最佳降壓劑量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）+ 利尿劑 + CCB + ?阻滯劑,慢性腎臟?。–KD）蛋白尿控制,微量白蛋白尿（MAU）的定義,MAU：尿白蛋白的排泄率超過正常范圍，但低于常規(guī)方法可檢測

11、 到的尿白蛋白水平 －K/DOQI，2002,尿白蛋白排泄日夜間的差別,正常人夜間平臥后尿白蛋白排泄比日間減少70％高血壓、1型糖尿病病人變化大于非糖尿病病人重復測定的變異為10％～25％，日間比夜間和晨尿的重復性差幾天內用同一方法測2次，最好用晨尿。標本留取后即刻測定連續(xù)測定動態(tài)觀察更有意義,,,,,,,109876543210,,,

12、,,,,,,P<0.001,,,,,,,,,,,,<110,110-119,120-129,130-139,140-159,≥160,,,,,,,,,,,,,,,,,,當前蛋白尿<1g/d,當前蛋白尿≥1g/d,當前收縮壓(mmHg),發(fā)生血清肌酸酐倍增或終末期腎病的相對風險,,,在任何血壓水平下蛋白尿越嚴重 發(fā)生ESRD危險越高,基線蛋白尿是ESRD的最強預測因子,RENAAL研究：基線蛋白尿與ESRD危險的關

13、系,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,月,,,100806040200,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,<1.5 g/g,≥1.5<3.0 g/g,≥3.0 g/g,ESRD發(fā)生率%,蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算,治療后6個月蛋白尿的下降程度與ESRD危險高度相關,RENAAL研究：治療最初6個月蛋白尿每下降50%，ESR

14、D危險下降45%,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,<-40,4.03.53.02.52.01.51.00.5.0,≥-40,≥-10,≥10,≥40,≥60,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,ESRDHR,,蛋白尿下降程度(%),治療后6個月后殘余蛋白尿與ESRD進展高度相關,Zeeuw DD,et al. Kidney In

15、t. 2004; 65: 2309-2320,403020100,,,,,,,,,,,<0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,≥3.5,403020100,<0.5,0.5-1.5,1.5-3.5,≥3.5,基線蛋白尿(g/g),6個月后蛋白尿(g/g),RENAAL研究：治療后6個月殘余蛋白尿和基線蛋白尿一樣是ESRD的強預測因子,ESRD發(fā)生率%,ESRD發(fā)生率%,蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比

16、率計算,蛋白尿是ESRD的最強預測因子蛋白尿達標是重中之重,RENAAL研究: 基線收縮壓或蛋白尿對ESRD的影響,CKD,,ESRD,CVD,CKD人群同時面臨ESRD和CVD的雙重威脅,,CKD患者在發(fā)展到ESRD之前可能已死于CVD并發(fā)癥,心血管疾病總死亡率中風腎臟疾病進展其它,危險性,,MAU標志全身血管內皮細胞損傷,微量白蛋白尿人群的潛在危險性,MAU者CVD發(fā)病和死亡率危險增高,HOPE研究：n=3577MAU

17、 vs 非MAU總死亡率 相對危險度↑ 2.09（1.84-2.38）主要心血管事件 相對危險度↑ 1.83倍因心衰入院 相對危險度↑ 3.22倍（2.54-4.10）,NEJM 2000;342(3):145,MAU是2型糖尿病死亡的危險因素,Schmitz A, et al. Diabet Med 1988; 5:126-134,,,,,,,0,,,

18、10,,0.0,0.5,1.0,,,,,,,,,,,,,,5,,,,,,,確診后時間（年）,尿微量白蛋白濃度(μg/ml),≤15(n=328),16-40(n=88),41-200(n=62),存活率,大量蛋白尿是心血管危險的強預測因子,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-2320,RENAAL研究：蛋白尿每增加1g/g,心血管復合終點和心力衰竭危險增加17%和26%,,,,,,,,

19、,,6040200,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,,,,,6040200,0,12,24,36,48,,,,心血管復合終點,心血管復合終點(%),月,≥3.0g/g,≥1.5<3.0g/g,<1.5g/g,心力衰竭終點(%),心力衰竭,月,≥3.0g/g,≥1.5<3.0g/g,<1.5g/g,Zeeuw DD,et al. Kidney Int. 2004; 65: 2309-232

20、0,治療后最初6個月蛋白尿下降程度與心血管預后高度相關,RENAAL研究：蛋白尿每減少50%,心血管復合終點和心力衰竭危險減少18%和27%,心力衰竭,心力衰竭風險比,蛋白尿下降程度(%),心血管復合終點,心血管事件風險比,蛋白尿下降程度(%),蛋白尿達標的定義,Progression Remission Regression腎功能 進展 緩解 逆轉蛋白尿 ?

21、1g/24h <1g/24h <0.3g/24h GFR 下降 穩(wěn)定 上升腎組織改變 惡化 穩(wěn)定 改善,,,,Ruggenenti, et al. Lamcet, 2002; 347: 1601-1608,,盡可能減少蛋白尿的程度 理想目標是使尿蛋白減至＜0.3g/天,Schiller et al, 1999

22、dePablos Velasco et al, 1998Buter et al, 2000Esmatjes et al, 2001Lozano et al, 2001Ersoy et al, 1999Kosicka et al,1999LaCouciere et al, 2000Grinstein et al, 1999Hortal et al, 1998Fauvel et al, 1996Er

23、ley et al, 1995Bauer et al, 1995Chan et al, 1995,尿白蛋白 (mg/天）,,,,,,,,,,,,,,N=29,N=12,N=9,N=10,N=40,N=194,N=103,N=15,N=18,N=422,N=14,N=8,N=40,N=14,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,21,30,37,57,83,89

24、,92,100,101,115,153,188,212,15,40,39,45,60,50,69,66,55,94,174,101,348,22,15,0,50,100,150,200,250,300,氯沙坦有效降低微量白蛋白尿在各種腎臟疾病中得到驗證,Chan JC et al Am J Nephrol 1997;17(1):72-80.Bauer JH et al J Hum Hypertens 1995;9:237-243.

25、Erley CM et al Clin Nephrol 1995;43(Suppl 1):S8-S11.Schiller A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A63.,Grinstein et al Am J Kidney Dis 1999;33(4):A28.Lacourcière Y et al Kidney Int 2000;58(2):762-769.

26、Kosicka T et al J Hum Hypertens 1999;13(Suppl 3):S24.,Esmatjes E et al Nephrol Dial Transplant 2001;16(Suppl 6):1-4.Buter H et al Diabetic Med 2000; 17:550-552. (Letters).de Pablos Velasco PL et al Clin Drug Investi

27、1998;16(5): 361-370.,Fauvel JP et al J Cardiovasc Pharmacol 1996;28:259-263. Hortal L et al Transplant Proc 1998;30(5):2127-2128Ersoy A et al Nephrol Dial Transplant 1999;14(9):A283.Lozano et al Nephrol Dial Transplan

28、t 2001;16(Suppl 6):1-5.,COOPERATE研究：非糖尿病性腎病氯沙坦持續(xù)顯著降低蛋白尿,,,,,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,0,5,10,15,20,25,30,35,40,,,,,,,,,,,基線值,,,,,,,,,,,,隨機分組后時間（月）,中位尿蛋白排泄量(g/d),,,,,,,,,,,,,,,,Nakao N，Lancet 2003; 361：117-124,氯沙坦100mg,COOPE

29、RATE研究：非糖尿病腎病氯沙坦改善腎臟硬終點與ACEI相當,Nakao N et al. Lancet 2003;361:117-124,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,6,12,18,24,30,36,,,30,,25,,20,,15,,10,,5,,0,達到腎臟終點患者 %,p = 0.018,循證證據: A級,腎臟終

30、點 ESRD聯合治療 88-85人 11% 1%群多普利 86-85人 23% 8%氯沙坦 89-86人 23% 3%,隨機分組后時間（月）,氯沙坦100mg,RENAAL研究：糖尿病腎病氯沙坦持續(xù)顯著降低蛋白尿,Shahinfar S, et al. Expert Opin Pharmacother

31、 2006; 7(5): 623-630,月,蛋白尿與基線的變化%,0,12,24,36,48,–60,–40,–20,0,20,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,35%P<0.001,安慰劑+常規(guī)治療,氯沙坦+常規(guī)治療,月,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,0,10,20,30,,,,,安慰劑+常規(guī)治療,氯沙坦+常規(guī)治療,P (+ CT),L (+ CT),751,7

32、14,625,375,69,762,715,610,347,42,Brenner BM et al New Engl J Med 2001;345(12):861-86.,28%P=0.002,RENAAL研究,氯沙坦唯一經大型臨床試驗證實可顯著降低ESRD危險的ARB,ESRD發(fā)生率%,腎功能各階段氯沙坦均顯著降低蛋白尿,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6-2.0,2.1-3.6,Rumuzzi G, et al.

33、J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,,,403020100-10-20-30-40-50-60,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,12,24,36,48,,,,,,403020100-10-20-30-40-50-60,4

34、03020100-10-20-30-40-50-60,,,氯沙坦+常規(guī)治療,安慰劑+常規(guī)治療,蛋白尿與基線的變化%,蛋白尿以晨尿標本的尿白蛋白:肌酐比率計算,35%,26%,25%,Rumuzzi G, et al. J Am Soc Nephrol. 2004; 15: 3117-3125,,,氯沙坦+常規(guī)治療,安慰劑+常規(guī)治療,腎功能各階段氯沙坦均顯著降低ESRD危險,血清肌酐mg/dl,0.9-1.6,1.6

35、-2.0,2.1-3.6,相對危險性下降終點事件 所有患者　　　　亞裔人群 (N=1513) (N=252)主要復合終點　　 ↓ 16% ↓ 35% 血清肌酐加倍　 ↓ 25% ↓ 26%ESRD

36、 ↓ 28% ↓ 38%蛋白尿 ↓ 35% ↓ 47%氯沙坦100 mg/天患者比例 71.2% 70.9%,Chan JCN et al Diabetes Care 2004, 27: 874-879; Brenner BM et al

37、N Engl J Med 2001;345(12):861–869.,,,,,足量使用氯沙坦是有效降低蛋白尿和ESRD危險的關鍵,平均動脈壓(MAP)mmHg,,,,,,,,,,,,,推薦降壓劑量,可耐受的最佳腎保護劑量,1201101009080,,Laverman GD, et al. Kidney Int 2005; 94Suppl, S54-59,劑量增加,,降壓最佳劑量推薦腎保護劑量,氯沙坦50mg,氯

38、沙坦100mg,氯沙坦??mg,選擇氯沙坦100mg, 使降壓療效最大化以蛋白尿達標為標準, 探索可耐受的最大腎保護劑量,如何正確使用ARB兼顧血壓和蛋白尿達標？,,血壓和蛋白尿達標抗高血壓聯合用藥的差異,血壓達標首選最佳降壓劑量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）+ 利尿劑 + CCB + ?阻滯劑 蛋白尿達標（注意增加劑量特別ACEI的安全性和耐受性）首選推薦腎保護劑量ARB/ACEI（如氯沙坦100mg）增加

39、ARB/ACEI劑量調整至腎保護的最大耐受劑量+ ACEI/ARB,不同ARB劑量增加降壓和降蛋白是否具有等效性？,,,血壓與基線的變化 (mm Hg),氯沙坦50 – 100 mg (n=2217),厄貝沙坦 150 – 300 mg (n=610),纈沙坦80 – 160 mg (n=855),坎地沙坦8-32 mg(n=593),替米沙坦20 – 160 mg(n=442),Conlin,PR. J C

40、lin Hypertens 2000;2:253–257,各組間收縮壓和舒張壓均無顯著性差異（P=NS）,薈萃分析51項臨床研究各種ARB降壓療效相當,RENAAL研究 IDNT研究劑量 氯沙坦86mg/天 厄貝沙坦300mg/天ESRD ?

41、28%（P=0.002） ?17%（ P=0.19 ）尿蛋白變化 vs 安慰劑 ?35% vs ?5% ?33% vs ?10% （P<0.001 ) （無統計學差異）,,,,Brenner BM et al New Engl J M

42、ed 2001;345(12):861-869.,Lewis, et al. N Engl J Med 2001;345:851-60,,不同ARB獨立于降壓以外的腎保護劑量可能不同,小 結,血壓達標和蛋白尿達標是延緩CKD進展的關鍵。不同ARB降低血壓療效相當，但獨立于降壓以外的腎臟保護作用不同ARB的劑量之間不具有等效性。建議選擇循證證據充足的藥物如氯沙坦100mg，以最大限度降低蛋白尿為目標，個體化增加ARB的劑量，探求可