女性激素補(bǔ)充療法的研究

1、何 為 HRT,機(jī)體性激素缺乏 已經(jīng)發(fā)生或?qū)?huì)發(fā)生健康問題 外源性地給予性激素或具有性激素活性的藥物 糾正與性激素有關(guān)的健康問題 即補(bǔ)充人體所需的性激素或類似性激素樣作用的藥物至生理需要量之內(nèi)的一種療法,女性一生卵巢功能興衰的階段劃分,有關(guān)概念的澄清,絕經(jīng)前期：指卵巢有活動(dòng)的時(shí)期，包括青春發(fā)育到絕經(jīng)，即絕經(jīng)前的整個(gè)生育期。圍絕經(jīng)期：指絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，包括絕經(jīng)過渡期到絕經(jīng)

2、一年內(nèi)。絕經(jīng)過渡期：指絕經(jīng)前的一段時(shí)期，開始時(shí)間與圍絕經(jīng)期相同，一直到最后一次月經(jīng)。絕經(jīng)：指一年內(nèi)無月經(jīng)來潮，只能回顧性地確定。,絕 經(jīng) 方 式,自然絕經(jīng)：因卵巢功能喪失而導(dǎo)致的永久性停經(jīng)，至少連續(xù)閉經(jīng)12個(gè)月以上，無其他明顯的病理和生理原因。絕經(jīng)年齡可能是衰老的一個(gè)有力的生物學(xué)指標(biāo)，絕經(jīng)年齡晚，可能與長壽有關(guān)。早發(fā)絕經(jīng)：月經(jīng)在40歲以前停止。晚發(fā)絕經(jīng)：55歲以后月經(jīng)停止。人工絕經(jīng)：生育年齡婦女，因手術(shù)切除卵巢或醫(yī)源性喪失卵巢

3、功能后停經(jīng)者。,圍絕經(jīng)期(peri-menopause),女性絕經(jīng)前后的一段時(shí)期包括絕經(jīng)過渡期—絕經(jīng)一年內(nèi)臨床特征、內(nèi)分泌及生物學(xué)出現(xiàn)絕經(jīng)趨勢的跡象卵巢功能開始衰退—雌孕激素減少內(nèi)分泌、身體及心理狀態(tài)出現(xiàn)癥狀臨床特點(diǎn)：月經(jīng)改變和絕經(jīng)期綜合征,絕經(jīng)后期(postmenopause),是卵巢功能的真正衰退期自最后一次月經(jīng)以后一直到生命終止這一整個(gè)時(shí)期。內(nèi)分泌特點(diǎn)：FSH和LH：升高，F(xiàn)SH更明顯。E：降低，來源和性質(zhì)也發(fā)生

4、了改變，由E2（卵泡顆粒細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞和少數(shù)腎上腺分泌）——E1（腎上腺雄激素前身在腺外的轉(zhuǎn)化。P：明顯降低，僅為育齡婦女卵泡期的30%。T：下降約20%。,絕經(jīng)后期的臨床特征,絕經(jīng)期綜合征和老年性疾病是絕經(jīng)后期不同階段的表現(xiàn)。絕經(jīng)期癥狀的發(fā)生可以看成是老年性疾病將要發(fā)生的信號，雖然絕經(jīng)期癥狀在人體慢慢的適應(yīng)后將會(huì)不治而愈，但老年性疾病卻不會(huì)因絕經(jīng)期癥狀的好轉(zhuǎn)而停止發(fā)生。特點(diǎn)：絕經(jīng)期癥狀持續(xù)存在，但以精神心理障礙和萎縮性生殖泌

5、尿系統(tǒng)疾病為主，隨后出現(xiàn)遠(yuǎn)期癥狀—— 老年性疾病： 骨質(zhì)疏松 心腦血管病 早老性癡呆等,絕經(jīng)期綜合征(climacteric syndrom),女性激素水平波動(dòng)或下降所致的以植物神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主，伴有神經(jīng)心理癥狀的一組征候群。持續(xù)2—10年不等。1/3婦女無自覺癥狀，2/3

6、婦女出現(xiàn)一系列性激素減少所致的癥狀，涉及到全身各個(gè)系統(tǒng)。,絕經(jīng)期綜合征的臨床表現(xiàn),月經(jīng)改變—絕經(jīng)過渡期功血（不規(guī)則陰道出血、月經(jīng)量的改變） 或閉經(jīng)。血管舒縮癥狀—潮紅、出汗，是婦女進(jìn)入圍絕經(jīng)期的特征性癥狀，在絕經(jīng)前和絕經(jīng)早期較嚴(yán)重。心血管癥狀—心悸、胸悶、心前區(qū) 不適、假性心絞痛。神經(jīng)精神癥狀—煩躁、易怒、失眠、焦慮、疲勞、記憶減退、頭痛、行動(dòng)遲緩等。泌尿生殖癥狀--反復(fù)發(fā)作的尿路感染和排尿障礙。

7、 反復(fù)發(fā)作的陰道炎和性交痛。 生殖道脫垂（子宮脫垂、陰道前后壁膨出等）。骨骼及肌肉—腰背、腿、關(guān)節(jié)及肌肉酸痛、骨折等。皮膚及其他—皮膚變薄、干燥、彈性喪失、面部皺紋增多變深、乳房干癟、腋毛和陰毛稀疏等。,月經(jīng)失調(diào),主要由于卵巢功能減退導(dǎo)致的激素水平的變化和頻發(fā)的無排卵所致。閉經(jīng)：突然，以后不再來潮，直至進(jìn)入絕經(jīng)后期（10—15%）。月經(jīng)稀少：月經(jīng)周期逐漸延長，經(jīng)期縮短，經(jīng)量減少，逐漸停止

8、（65%）。不規(guī)則出血：月經(jīng)不規(guī)則，或經(jīng)期延長，或經(jīng)量增多，淋漓不斷或大量出血不止，又稱絕經(jīng)過渡期功血。,骨質(zhì)疏松癥,單位體積骨量減少，骨組織顯微結(jié)構(gòu)發(fā)生異常、易發(fā)生骨折的一種多病因疾病。表現(xiàn)為身高變矮、駝背、脫牙、骨痛甚至骨折。分類：原發(fā)性：特發(fā)性 絕經(jīng)后 老年性或退行性 繼

9、發(fā)性。 骨質(zhì)疏松癥的病因除與遺傳、膳食（低鈣、高磷）、生活方式（酗酒、過量咖啡、過量吸煙、缺乏體力勞動(dòng)）等有關(guān)外，還與雌激素缺乏有關(guān)。,雌激素對骨代謝的影響,成骨細(xì)胞和破骨細(xì)胞內(nèi)具有ER,可促進(jìn)骨生成,抑制骨溶解.E可促進(jìn)降鈣素的合成與分泌.E能對抗甲狀旁腺激素的作用.增加維生素D的合成,增加腸鈣的吸收.,雌激素缺乏與心血管病—冠心病,女性冠心病的發(fā)病年齡平均較男性晚10—15年，絕經(jīng)前女性發(fā)病率僅為男性的1/10—3/10

10、，55歲后，兩性發(fā)病率的差異減少。雌激素的缺乏是絕經(jīng)后冠心病的原因之一。E可提高保護(hù)因子—高密度脂蛋白,減低危險(xiǎn)因子—低密度脂蛋白,使血脂代謝不利于向動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展;血管內(nèi)皮細(xì)胞含有ER,通過調(diào)控機(jī)制,使氧化氮的產(chǎn)生增加,除抗動(dòng)脈粥樣硬化外,還作用與血管平滑肌,使血管舒張。,阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD),又稱早老癡呆癥.臨床表現(xiàn):癡呆、記憶力喪失、失語失認(rèn)、計(jì)算判斷障礙、性格行為及情緒的改變。

11、病理特點(diǎn)：彌漫性大腦皮層萎縮，大量神經(jīng)細(xì)胞變性，突觸密度減低。病因不清: E缺乏和AD的發(fā)生可能存在聯(lián)系。E有營養(yǎng)神經(jīng)的作用，能直接促進(jìn)腦內(nèi)神經(jīng)細(xì)胞軸突、樹突的生長與突觸的形成，支持神經(jīng)原的功能，還能促進(jìn)AchE、DA、5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的形成。動(dòng)物行為研究顯示學(xué)習(xí)記憶功能依賴于E。,雌 激 素 功 能,促進(jìn)子宮內(nèi)膜增生。增加泌尿生殖道黏膜的厚度、肌張力及功能的完整性，增加盆底組織的彈性。促使乳腺基質(zhì)及腺管的生長發(fā)育。促進(jìn)骨生

12、成，抑制骨破壞；增加鈣吸收；促進(jìn)降鈣素的合成與分泌；對抗甲狀旁腺素的作用，保持骨量。改善血脂成分（提高保護(hù)因子-高密度脂蛋白，降低危險(xiǎn)因子-低密度脂蛋白及甘油三酯），擴(kuò)張血管，改善血供。促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長、分化、存活與再生；促進(jìn)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育及突觸的形成；促進(jìn)乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)的合成。使真皮增厚，結(jié)締組織內(nèi)膠原分解減慢，彈性及血供改善。,雌激素的種類和來源,女性體內(nèi)的雌激素有三種：E1、E2、E3?；钚砸来?/p>

13、為：E2、E1、E3。受體分布在全身以E2和E1為主，在局部生殖泌尿系以E3為主。育齡婦女的E主要是E2，大部分來自卵泡顆粒細(xì)胞和卵泡膜細(xì)胞，少數(shù)由腎上腺分泌雄烯二酮在脂肪組織轉(zhuǎn)化而成。絕經(jīng)后，E的來源和性質(zhì)發(fā)生了改變，主要的E是E1，大部分來自腎上腺雄激素前身物質(zhì)在腺外的轉(zhuǎn)化，E3是前兩者的降解產(chǎn)物。,孕 激 素 功 能,顆粒黃體細(xì)胞和卵泡膜黃體細(xì)胞合成與分泌孕酮等孕激素。對抗雌激素的內(nèi)膜增殖作用，使子宮內(nèi)膜由增生期轉(zhuǎn)化為分泌期

14、。促使腺泡發(fā)育等,雄 激 素 功 能,促進(jìn)蛋白合成和骨髓造血提高性欲恢復(fù)下丘腦內(nèi)啡肽—改善情緒 保持良好的精力和體力 緩解精神心理癥狀 提高認(rèn)識力和記憶力增加骨生成，提高骨密度由卵巢和腎上腺合成。

15、,HRT的發(fā)展史,HRT已有60多年的歷史.1935年:純化E2問世.1942年:ERT時(shí)代,結(jié)合雌激素上市.1971年:HRT時(shí)代.1984年:第一個(gè)雌孕激素復(fù)合片(諾更寧)在歐洲問世.1988年:組織特異性HRT,利維愛在歐洲上市.90年代:重點(diǎn)研究HRT可預(yù)防和治療哪些病癥、如何安全用藥以及如何合理進(jìn)行,理想的HRT,有效緩解癥狀；預(yù)防泌尿生殖器官萎縮；預(yù)防絕經(jīng)后骨丟失；保護(hù)心血管功能；促進(jìn)心理健康，提高社會(huì)交

16、往能力；無陰道流血；不增加癌的危險(xiǎn)。,HRT的作用,有效改善絕經(jīng)期綜合征的癥狀降低心血管病的危險(xiǎn)（達(dá)60%）改善泌尿生殖器官萎縮預(yù)防和降低骨質(zhì)疏松癥、骨折的危險(xiǎn)降低結(jié)腸癌的危險(xiǎn)性（達(dá)40%）預(yù)防或延遲早老性癡呆癥的發(fā)生提高生活質(zhì)量，降低整體死亡率,HRT的副作用及危害,短期HRT— 乳脹、腹脹、胃腸反應(yīng)、浮腫、下腹抽痛、偏頭痛、頭暈、體重增加、分泌物增多、陰道出血等。長期HRT—與所用性激素的種類、劑量及其比

17、例、使用時(shí)間等有關(guān)。 增加子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生 可能增加乳腺癌的發(fā)生 可能增加膽囊結(jié)石的發(fā)生 可能增加凝血及血栓的形成,HRT的適應(yīng)癥,絕經(jīng)癥狀嚴(yán)重、影響生活質(zhì)量者；需要預(yù)防絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥者；萎縮性泌尿生殖道問題；需要預(yù)防冠心??；婦科問題： 圍絕經(jīng)期出現(xiàn)月經(jīng)異常，伴絕經(jīng)期早期癥狀的出現(xiàn)； 卵巢早衰者； 因婦科疾病而行子宮及雙附件切除者行放療者。,H

18、RT的禁忌癥及慎用,禁忌癥 雌激素依賴性腫瘤（乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、黑色素瘤） 原因不明的陰道出血 嚴(yán)重肝腎疾病 近6個(gè)月內(nèi)血栓栓塞性疾病慎 用 子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜異位癥 嚴(yán)重高血壓及嚴(yán)重糖尿病 血栓栓塞史及血栓形成傾向者 膽囊疾病、哮喘等 乳腺

19、癌家族史,HRT 的 種 類,（一）單純雌激素（ERT）（二）合用雌孕激素（三）組織特異性HRT 總的原則：以補(bǔ)充天然雌激素為中心，要求E2水平達(dá)到育齡婦女早卵泡期水平(50pg/ml).,HRT的使用方法,單用雌激素單用孕激素合用雌、孕激素合用雌、 雄激素合用雌、孕、雄激素,單純雌激素,優(yōu)點(diǎn):能迅速改善因雌激素缺乏所致的各種病癥.問題:對乳腺和內(nèi)膜有刺激作用.特點(diǎn):有效但不安全,不宜長期使用.

20、適應(yīng)證:已切除子宮的婦女.,單一孕激素,特點(diǎn):避免雌激素對子宮內(nèi)膜的過度刺激.方法: 周期性使用:適于絕經(jīng)過渡期，改善癥狀。 連續(xù)性使用：短期用于絕經(jīng)期癥狀重，需要HRT而又存在雌激素禁忌證者。,合用雌孕激素,特點(diǎn)：有效、較安全。適應(yīng)證：有完整子宮的婦女。方法： 序貫合用：適于年輕、絕經(jīng)早，愿意有周期出血的婦女。 聯(lián)合合用：周期性：適應(yīng)證同序貫合用

21、 連續(xù)性：適于年齡大或不愿意有周期出血的婦女。,組織特異性HRT,即在不同的組織器官中產(chǎn)生不同的激素活性.如在血管系統(tǒng)、骨組織和生殖道、泌尿系產(chǎn)生雌激素樣活性；在子宮、乳腺以孕激素活性為主；在下丘腦又以雄激素活性為主。特點(diǎn)：療效更全面、更安全可靠、出血率低、可接受性好，為絕經(jīng)后老年婦女長期HRT的首選。適應(yīng)證：有完整子宮，并需加用雄激素,HRT的常用藥物,雌激素－天然：E2、E1

22、、E3和馬結(jié)合雌激素（倍美 力）、戊酸雌二 醇 （補(bǔ)加樂）。 合成：乙烯雌酚、炔雌醇、乙炔雌三醇環(huán)戊醚（尼爾雌醇或維尼安）。孕激素－天然：孕酮。 合成：醋酸甲羥孕酮（安宮黃體酮）、醋酸甲地孕酮（婦寧）。雄激素－天然：睪酮（T） 合成：甲基睪酮片復(fù)方制劑－（含雌、孕激素）倍美安和倍美盈、克齡蒙。含雌、孕、雄激素活性的制劑

23、－替勃龍（利維愛）,HRT用藥途徑和劑型,口服（經(jīng)腸道）—片劑。方便、可靠、易接受。有胃腸反應(yīng)和肝的首過效應(yīng)。經(jīng)皮—貼劑、霜、膠、針劑、噴劑、皮下埋置。儲存角質(zhì)層內(nèi)，慢慢深入表皮與真皮層的血管內(nèi)，不經(jīng)肝臟，適于有肝、膽及胃腸疾病者。生殖道局部—片、霜、栓、環(huán)等。用于以局部生殖泌尿道癥狀為主。引起內(nèi)膜增生的作用較弱。,應(yīng)用HRT的注意事項(xiàng),低劑量個(gè)體化啟用時(shí)間：絕經(jīng)問題應(yīng)及早使用。使用期限：短期－針對癥狀可隨意使用，通常1～2年

24、。長期－用于退行性疾病，一般應(yīng)堅(jiān)持5～10年以上。,如何合理使用HRT,病人的年齡 病人的需求 目前的健康狀態(tài) 所要解決的關(guān)鍵問題 個(gè)體化使用,HRT過程中遇到的問題,副作用的處理陰道出血的原因分析有雌激素用藥史的如何處理肥胖婦女的劑量選擇乳腺增生的婦女是否可

25、用子宮肌瘤的婦女能否使用糖尿病和高血壓病人是否及如何使用何時(shí)開始HRT,HRT使用多久如何調(diào)整HRT的藥物各種腫瘤、術(shù)后是否應(yīng)用HRT如何評價(jià)HRT的功與過,小 結(jié),絕經(jīng)導(dǎo)致的精神、心理及功能障礙 ——不容忽視HRT糾正激素缺乏 ——合理且必要HRT對身體的多重保