慢性病毒性肝炎抗病毒治療進展

1、慢性病毒性肝炎抗病毒治療,乙型肝炎抗病毒治療進展,慢乙肝的治療目標,全球HBV感染的流行情況,WHO/CDS/CSR/LYO/2002.2:Hepatitis B,慢性乙肝是一種全球流行的傳染病，全球HBV感染者約3.5億人，是全球肝病病發(fā)病和死亡的首要原因。,我國HBV感染的流行情況,我國是HBV感染的中度流行區(qū)。2008年4月21日衛(wèi)生部公布：全國 1～59歲人群乙肝表面抗原攜帶率為7.18%。,我國HBV感染的流行情況,1992年

2、我國HBV感染的流行病學調查，HBsAg的流行率為9.75%(2008年為7.18%），約1.2億人,其中慢性乙肝病人約2 000萬~3 000萬人。HBV感染易發(fā)展為慢性肝炎，如不積極治療易發(fā)展為肝硬化、肝衰竭及肝癌，治療困難，病死率高，因而慢乙肝的治療非常重要。,乙肝疫苗預防接種顯著減少傳播,,,,,,,,,,,,,,,,,1,2,3,4,5,6,7,8,0,2,4,6,8,10,12,HBsAg 陽性率 (%),0.7,1.5,1

3、.2,7.8,9.3,9.5,1.0,1.1,1.3,1.1,1.8,10.7,10.5,10.1,,,9,10,2.5,2.5,,,,,,1992,1992、2006年10歲以下兒童 HBsAg陽性率,1992、2006年全國乙型肝炎血清流行病學調查,,2006,,年齡 (歲),,,,,,,,,,2008年4月21日衛(wèi)生部疾病預防控制局發(fā)布,,,,,,,,,,12億×9.75% = 1.17億13億×9.75%

4、= 1.27億13億×7.18% = 0.93億1.27億－0.93億 ≈ 3000萬,一級預防: 乙肝疫苗接種顯著減少乙肝病毒攜帶者,,,,,,,,,WHO and CDC fact sheets, available at www.who.int/vaccines/en/hepatitisb.shtml. Accessed May, 2004.Kew MC. Viral Hepatitis & Liver

5、Disease, 2004.,世界上有20億人感染過乙肝病毒,中國有7億人感染過乙肝病毒,世界上有3.5億乙肝病毒攜帶者,中國約有1億乙肝病毒攜帶者,乙型肝炎在中國是嚴重的疾病. 在全球慢乙肝攜帶者和因乙型肝炎死亡者中 超過三分之一發(fā)生在中國.,感染,攜帶者,死亡,中國每年有28萬人死于乙肝,世界上每年有100萬人死于乙肝,1992 and 2006 National Survey on HBV Prevalence, ChinaC

6、hinese Health Statistical Digest, 2005.,2,慢性乙型肝炎給中國帶來了極大的疾病負擔,中國,中國,中國,慢性乙型肝炎的治療目標是最大限度地長期抑制或消除HBV，減少肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質量和延長存活時間。 中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治療目標,慢性乙型肝炎的治療主

7、要包括： 抗病毒 免疫調節(jié) 抗炎保肝 抗肝纖維化 對癥治療 其中抗病毒治療是關鍵；只要有適應證，且條件允許，就應進行規(guī)范的抗病毒治療。 中國慢性乙型肝炎防治指南2005.12,慢性乙型肝炎的治療,慢乙肝的治療(AASLD),

8、治療目標達到HBV復制持續(xù)抑制肝病好轉最終目標阻止肝硬化阻止肝衰竭阻止肝癌,亞太肝病研究學會(APASL)慢性乙型肝炎處理共識： 治療的根本目標是清除或永久性抑制HBV，從而降低病毒的致病性和感染性，減輕或抑制肝臟的壞死性炎癥。 治療的關鍵是持續(xù)抑制病毒，減輕或防止肝細胞損傷和疾病進展。,AASLD （2007） APASL（2008） EASL（2009） HBeAg（+）

9、 HBeAg血清學轉換 HBeAg血清學轉換 HBsAg轉陰（理想） HBeAg血清轉換 （滿意）

10、HBeAg（-） HBsAg轉陰 HBV DNA轉陰 HBsAg轉陰（理想） 伴ALT復常 HBVDNA轉陰（其次）,各指南推薦的治療終點,REVEAL研究：高HBV DNA水平與HCC的累積發(fā)生率相關,Chen CJ et al. JAMA. 2006;295(1):65.,肝細胞癌的累積

11、發(fā)病率 %,HBeAg陰性ALT正常且無肝硬化人群(n = 2925),Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73. 前瞻性隊列研究，3653例HBsAg（＋）觀察者，隨訪11年,持續(xù)高HBV DNA與HCC風險增加相關,*Cox proportional hazards models. Risk is relative to < 104 copies/mL at entry/not tested

12、at follow-up. Data adjusted for sex, age, cigarette smoking, and alcohol consumption.,HBV DNA (copies/mL),,Adjusted Hazard Ratio* for HCC (95% CI),Low < 104,Mid 104 - 105,High ≥ 105,High ≥ 105,High ≥ 105,High ≥ 105,

13、DNA at entry:DNA at follow-up:,,,,,,,,,,,10.1,7.3,3.8,0,4,8,12,16,n =,146,120,537,,,,,,高HBV DNA水平與肝硬化風險增加相關,Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130:678-686調查1991-1992年臺灣3582例沒有治療的HBV患者，隨訪11年,基線 HBV DNA 與肝硬化發(fā)生率關系:

14、所有參與者 (N = 3582),,50,40,30,20,10,0,,,,,,4.5,5.9,9.8,23.5,36.2,< 300,300-9999,10,000-99,999,100,000-999,999,≥ 1,000,000,基線HBV DNA (copies/mL),13年隨訪肝硬化累計發(fā)生率 (%),,,,,,,,,,,,,,對照組 無血清學轉換,對照組 血清學轉換,Lin, et al. J Hepa

15、tology 2007;46:45-52.,治療組 無血清學轉換,治療組 血清學轉換,*p = 0.031 無血清學轉換 對照組vs. 血清學轉換 對照組?p = 0.023 無血清學轉換對照組 vs. 血清學轉換 治療組 p = 0.065 無血清學轉換對照組 vs.無血清學轉換 治療組,?,*,HBeAg血清學轉換能顯著降低慢乙肝患者肝硬化發(fā)生率,,233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研

16、究,,*p = 0.003無血清學轉換對照組 vs.血清學轉換治療組#p = 0.009 無血清學轉換對照組 vs. 血清學轉換對照組?p = 0.087 無血清學轉換對照組 vs. 無血清學轉換治療組,Lin, et al. J Hepatology 2007;46:45-52.,HBeAg血清學轉換顯著降低慢乙肝患者肝癌發(fā)生率,233例IFN治療患者和基線匹配的233例無治療的對照組患者15年長期隨訪研究,40歲前實現(xiàn)HBeA

17、g血清學轉換的患者肝硬化的發(fā)生率顯著降低,,Chu, et al. J Viral Hepat. 2007; 14(3): 147-152.對240例基線ALT正常的HBeAg（＋）患者長期隨放研究,1.HBVDNA≥105拷貝/ml（HBeAg陰性者為≥104拷貝/ml）。2.ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血總膽紅素應＜2×ULN。3.如ALT＜2×ULN，

18、但肝組織學檢查顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。 中國慢性乙型肝炎防治指南,慢性乙型肝炎抗病毒治療的適應證,Yim JY, Lok AS-F. Hepatology. 2006;43:S173-S181.,,前C區(qū)變異,免疫耐受E+CHB,免疫清除E+CHB,無活動攜帶狀態(tài)Resolved, Occult,再活動E-CHBChem

19、o- Flare,慢性HBV感染常見的疾病模式,ALT,HBV DNA,亞洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調查。,Wan Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B PatientsCommonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,亞洲慢性乙肝患者HBV DNA分布,Wa

20、n Mobin, et al. Characteristics of Hepatitis B PatientsCommonly Encountered in Asia. ILC 2008 Poster.,2006年4月-6月對韓國、臺灣和中國的250名醫(yī)生和2499名患者進行調查,亞洲HBeAg陽性患者開始治療時HBV-DNA水平略高于歐洲患者,,>9 log,,,,,,≤5 log,患者 (%),,,,,,,,,,,,,,

21、,,10%,16%,27%,29%,13%,5%,0%,10%,20%,30%,40%,50%,HBeAg陽性?(亞洲, n=635),,? 此結果僅針對單純感染HBV的患者,8?≤9 log,7?≤8 log,6?≤7 log,5?≤6 log,,,,,,,,6%,29%,38%,16%,8%,3%,HBeAg-陽性?(歐洲, n=324),,ILC Wan et al, 2008,患者 HBV DNA檢測不到 (%),NA1年

22、結果·病毒學應答,HBeAg-陽性,HBeAg-陰性,,Peg-IFN8§,LAM1?,ADV2?,ETV3?,LdT1?,Peg-IFN4§,Peg-IFNα-2b5§,*TDF2?,LAM1?,ADV6?,ETV7?,LdT1?,*TDF6?,,?QL=<300 copies/mL§QL=<400 copies m/L,1. Lai CL et al. N Engl

23、J Med. 2007;357:2576?2588; 2. Heathcote EJ et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001?1010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682?2695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365

24、:123?129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:1011?1020; 8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:1206?1217,,數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究. 設計及入選標準可能有差異,中國的1年臨床研究·病毒學應答,*

25、包含HBeAg陽性和陰性患者1. Zeng MD, Mao YM, Yao GB, et al. Hepatology. 2006;44:108-116.2. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March 25-28, 2006. Poster 1803.博路定說明書（中國的臨床試驗結果）.,HBeAg陽性

26、(87%)和陰性(13%),,數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法)，非直接對照,HBV DNA下降的值 Log10,1,2,3 *,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-6.3,-5.5,-4.5,-5.5,-5.9,-4.8,-7,-6,-5,-4,-3,-2,-1,0,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,,HBeAg-,陽性,,HBeAg-,陰性,HBeAg 陽性患者:國際1年臨床研

27、究顯示現(xiàn)有抗病毒藥物治療1年 HBeAg 血清轉換率低于30%,HBeAg 血清轉換患者 (%),LAM1,ADV2,LdT1,Peg-IFN4,Peg-IFN α-2b5,,只是HBeAg-陽性患者,*TDF2,ETV3,,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576?2588;2. Heathcote E et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. C

28、hang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001?1010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682?2695; 5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123?129,,,,,,,數(shù)據(jù)不是來自頭對頭研究. 設計及入選標準可能有差異,中國的1年臨床研究·血清學應答,HBeAg 血清轉換, %,1,2,

29、3,2,3,1. Zeng MD et al. Hepatology. 2006;44:108-1162. Yao GB et al. J Gastroenterol Hepatol. 2006;21(suppl 2):A126. Abstract 174. 3. Hou J-L, et al. Presented at: Shanghai-Hong Kong International Liver Congress; March

30、25-28, 2006. Poster 180,數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同的人群, 基線值, HBV DNA檢測方法)，非直接對照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,25%,15%,18%,8%,0,5,10,15,20,25,30,阿德福韋酯,拉米夫定,恩替卡韋,替比夫定,國際注冊試驗1年的ALT復常率,1. Lai CL et al. N Engl J Med. 2007;357:2576?2588;2. Heathcote E

31、J et al. AASLD 2007 (Abstract LB6); 3. Chang TT et al. N Engl J Med. 2006;354:1001?1010; 4. Lau GK et al. N Engl J Med. 2005;352:2682?2695;5. Janssen HL et al. Lancet. 2005;365:123?129; 6. Marcellin P et al. AASLD 2

32、007 (Abstract LB2); 7. Lai CL et al. New Engl J Med. 2006;354:1011?1020;8. Marcellin P et al. New Engl J Med 2004;351:1206?1217,HBeAg陽性患者,HBeAg陰性患者,ALT復常率,中國的1年臨床研究·組織學應答,HEPATOLOGY 2007;45:1056-1075,數(shù)據(jù)源于不同的研究 (不同

33、的人群, 基線值)，非直接對照,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,59%,53%,72%,65%,38%,20%,30%,40%,50%,60%,70%,80%,拉米夫定,阿德福韋,恩替卡韋,替比夫定,PEG,干擾素,1.病毒學應答：血清HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或較基線值下降≥2 log10。2.血清學應答：血清HBeAg轉陰或HBeAg血清學轉換，或HBsAg轉陰或HBsAg血清學轉換。3.生化學應答

34、：血清ALT恢復正常。4.組織學應答：肝臟組織學檢查炎癥壞死或纖維化程度改善達到規(guī)定值。,慢性乙肝抗病毒治療的單項應答,聯(lián)合應答（combined response）：1.完全應答（complete response，CR）：治療后ALT恢復正常，HBVDNA檢測不出（PCR法）；HBeAg陽性的慢性乙型肝炎HBeAg血清學轉換。2.部分應答（partial response，PR）：介于完全應答與無應答之間。3.無應答（non

35、-response，NR）： 未達到以上應答。,慢性乙肝抗病毒治療的聯(lián)合應答,（三）時間順序應答：1.初始或早期應答：治療12周時的應答。2.治療結束時的應答（end-of-treatment response，ETR）：治療結束時的應答。3.持久應答（sustained response。SR）：治療結束后6或12個月以上，療效維持不變，無復發(fā),慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答,4.維持應答（maintained respons

36、e）：在抗病毒治療期間，HBVDNA檢測不到（PCR法）或低于檢測下限，或ALT正常。5.突破（breakthrough）：治療后達到初始應答，在未更改治療的情況下，HBVDNA水平重新升高≥1log 。6.復發(fā)（relapse）：達到了治療結束時應答，停藥后HBVDNA有重新升高。ALT升高應除外其他因素引起。,慢性乙肝抗病毒治療的時間順序應答,化學名 商品名 我國批準治療乙肝的日期普通干擾素

37、 干擾能 1992年 安福龍等長效干擾素 派羅欣 2003年 佩樂能 2007年拉米夫定 賀普丁