慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療

1、慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,安吉縣人民醫(yī)院許建忠,1) HBeAg陽性患者,HBV DNA≥105 拷貝/mL（104 IU/mL）；HBeAg陰性患者,HBV DNA≥104 拷貝/mL（103 IU/mL）(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN， TB<2×ULN；(3) 如ALT <2 ×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI ≥

2、4，或炎癥壞死≥G2， 或纖維化≥S2 。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,對持續(xù)HBV DNA陽性、達(dá)不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)、但有以下情形之一者，亦應(yīng)考慮給予抗病毒治療：1. 對ALT大于正常上限且年齡>40歲者，也應(yīng)考慮抗病毒治療(III)。2. 對ALT持續(xù)正常但年齡較大者（>40歲），應(yīng)密切隨訪，最好進(jìn)行肝活檢；如Knodell HAI ≥4，或≥G2，或≥S2，應(yīng)積極給予抗病毒治療（II）。3. 動(dòng)態(tài)觀察發(fā)現(xiàn)有疾病進(jìn)展的證

3、據(jù)（如脾臟增大）者，建議行肝組織學(xué)檢查，必要時(shí)給予抗病毒治療（III）。,抗病毒治療的一般適應(yīng)證,HBV相關(guān)肝硬化的抗病毒治療適應(yīng)證,代償期肝硬化?HBeAg陽性患者BV DNA ≥104拷貝/mL （103 IU/mL），HBeAg陰性患者HBV DNA ≥103拷貝/mL（102 IU/mL）， ALT正?；蛏撸皇Т鷥斊诟斡不?只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時(shí)應(yīng)用核苷（酸）類

4、似物抗病毒治療,慢性乙型肝炎的特殊患者,HBV相關(guān)的失代償期肝硬化患者、肝衰竭患者、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者。處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者。合并其他疾病狀態(tài)的患者：合并其他病毒感染、合并腎臟疾病、合并自身免疫性甲狀腺功能異常以及需接受免疫抑制劑或細(xì)胞毒藥物治療的患者。,慢性乙型肝炎特殊患者的抗病毒治療,HBV相關(guān)失代償肝硬化、肝衰竭、肝移植以及肝細(xì)胞癌患者的治療,HBV相關(guān)失代償肝硬化患者,定義：Chi

5、ld-Pugh分級B/C級肝硬化患者抗病毒指征：HBV DNA 高于檢測下限治療療程：較長，終生治療藥物：核苷（酸）類似物：LAM、ADV、LdT與ETV 不建議應(yīng)用IFN：普通IFN與Peg-IFN 需要注意的問題：耐藥、監(jiān)測腎功能、肌酸激酶與乳酸酸中毒情況.,HBV相關(guān)肝衰竭患者的治療,核苷（酸）類似物用于急性、亞急性肝衰竭患者： 指征：HBsAg陽性或HB

6、V DNA陽性 抗病毒治療應(yīng)持續(xù)至HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物 核苷（酸）類似物用于慢加急性、慢性肝衰竭 HBV DNA陽性即可考慮抗病毒治療 需肝移植患者：HBsAg或HBV DNA陽性 建議應(yīng)用抑制病毒作用迅速的核苷（酸）類似物,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共

7、識. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志,2010,4(1):92-101.,HBV相關(guān)肝移植患者的治療,,肝移植后抗HBV治療建議HBIG聯(lián)合NA的治療目前NA證據(jù)來自于LAM、ADV接受抗-HBc陽性的個(gè)體供肝,肝移植前抗HBV治療減少HBV復(fù)發(fā)減少HBIG用量,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,,,在所有列為移植對象并已檢測到HBV DNA的HBV相關(guān)性患者應(yīng)在肝

8、移植前開始核苷（酸）類似物治療 (II),,這可以挽救需要肝臟移植的患者并將減少移植后復(fù)發(fā) (II),APASL 指南 肝移植前治療建議,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,,,拉米夫定加低劑量免疫球蛋白 (400-800 U, 肌注/天，共1 周, 隨后每月用 400-800 U長期維持) 可安全有效地預(yù)防HBV 再感染 (II) 可以考慮拉

9、米夫定 + 阿德福韋酯預(yù)防性治療 (II) 肝移植后至少12個(gè)月后，用阿德福韋酯替代免疫球蛋白可提供高度安全及有成本效益的預(yù)防 (II) 肝移植后至少12個(gè)月后，只有“低?！?患者才能考慮換成拉米夫定單藥治療 (I),APASL 指南 肝移植后治療建議,,Liaw YF, et al. Hepatology Int. 2008; 2: 263-283.,原發(fā)性肝癌患者抗病毒治療,HBV相關(guān)HCC患

10、者抗病毒治療應(yīng)綜合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代償情況以及腎功能等因素決定治療方案抗病毒治療首選為IFN不能耐受患者選擇NA,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,,小結(jié) 1,,,,HBV相關(guān)肝移植患者聯(lián)合HBIG+NA，抗HBc陽性供肝同樣需治療,HBV相關(guān)肝衰竭患者HBV DNA陽性; 建議選用抑制HBV作用迅速的NA,HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌患者建議IF

11、N治療，顯著降低病死率與復(fù)發(fā)率,建議,,,,,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,HBV相關(guān)失代償肝硬化HBV DNA陽性; 建議核苷類似物，注意監(jiān)測,處于特殊年齡或生理階段患者：老年患者、兒童患者與妊娠患者的治療,老年慢性乙型肝炎患者,01,02,03,年齡不應(yīng)作為慢性乙型肝炎抗病毒治療的禁忌證 ！,預(yù)期的生存情況、治療后可能的肝功能改善情況、肝功能代償情況、對于可能

12、的不良反應(yīng)的耐受情況、合并高血壓、糖尿病、冠心病等基礎(chǔ)疾病情況,監(jiān)測患者治療應(yīng)答情況、治療不良反應(yīng)，還應(yīng)注意監(jiān)測患者血糖、腎臟功能、肝細(xì)胞癌的發(fā)生,綜合評估患者病情,兒童患者的治療,,IFN-α推薦劑量每周3次每次6 MIU/m2體表面積最大可達(dá)每次10 MIU/m2體表面積,LAM推薦劑量3 mg/（kg·d）最大劑量為100 mg/d,ADV治療 年齡12~17歲兒童患者的推薦劑量與用法與成年患者相

13、同,FDA推薦治療： 普通IFN-α（2~17歲）LAM（2~17歲）ADV（12~17歲）,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,IFN治療兒童肝炎患者,張鴻飛. 臨床肝膽病雜志. 2004,,兒童患者-LAM,入選標(biāo)準(zhǔn): 1. HBsAg陽性>6個(gè)月 2. HBeAg（+），抗-HBe（-） 3. ALT>1

14、.3 ULN 4. HBV DNA> 0.7 meq/ml療效指標(biāo)： 1. 主要療效指標(biāo)： 病毒學(xué)應(yīng)答：HBV DNA低于檢測下限并HBeAg（-） 2. 次要療效指標(biāo)： HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA低于檢測下限，ALT復(fù)常,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,LAM治療兒童

15、患者能有效抑制病毒但耐藥率高,Jonas MM, et al. N Engl J Med. 2002,治療1～3年LAM耐藥率分別為19%、49%與64%,表2:拉米夫定的療效*,Cl 表示可信區(qū)間， P值采用卡方檢驗(yàn)計(jì)算A 病毒學(xué)應(yīng)答定義為血清中BeAg和HBV DNA消失,兒童患者-ADV,1. 入組： age: 2-18. HBsAg（+），HBeAg（+）， HBV DNA>

16、5 log, ALT> 1.5ULN, 肌酐清除率> 80ml/min.2. 設(shè)計(jì)：安慰劑對照 2~7歲：0.3mg/kg/d 7~12歲：0.25mg/kg/d 雙盲治療48周 12~18歲：10mg/d3. 療效指標(biāo)：主要療效指標(biāo)：HBV DNA< 3lo

17、g 并ALT復(fù)常. 次要療效指標(biāo)：HBV DNA< LLD, ALT復(fù)常， HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換.,Maureen MJ, et al. Hepatology. 2008,,妊娠患者的抗病毒治療,應(yīng)盡可能在妊娠前完成抗病毒治療：在孕前6個(gè)月完成抗病毒治療意外妊娠患者的抗病毒治療： IFN抗病毒治療期間意外妊娠的患者需終止妊娠

18、 LAM: 患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 LdT：患者充分溝通下，繼續(xù)應(yīng)用 ADV、ETV：換用LAM或LdT,Tran TT, et al. Cleve Clin J Med, 2009,妊娠患者,,妊娠患者,妊娠期間肝炎發(fā)作患者的抗病毒治療： 1. 對于ALT輕度升高的妊娠期患者可密切觀察或暫給予保肝對癥治療，待分娩后再進(jìn)行抗病毒治療。 2. 對肝臟病變較重

19、的妊娠期患者，在與患者充分協(xié)商并簽署知情同意后，可考慮應(yīng)用抗病毒治療。對于此類患者可考慮應(yīng)用LAM進(jìn)行抗病毒治療。,妊娠患者-HBV感染的垂直傳播阻斷,1.妊娠患者血清HBV DNA載量是關(guān)鍵。2.免疫阻斷失敗的患者中約90%母親為HBeAg陽性3.有效的抗病毒治療可以顯著降低HBV垂直傳播的發(fā)生率 ： 主要證據(jù)來源于LAM與LdT,妊娠相關(guān)HBV感染,男性抗病毒治療患者生育下一代問題： 對于應(yīng)用IFN抗病毒

20、治療的男性患者，應(yīng)在停藥后6個(gè)月方可考慮生育下一代。 對于應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療的男性患者，目前尚無證據(jù)表明核苷（酸）類似物治療對精子以及胎兒的不良影響，可在與患者充分溝通的前提下考慮生育下一代。,小結(jié) 2,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,合并其他疾病狀態(tài)的患者,合并HCV感染患者的抗病毒治療,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床

21、感染病雜志.2010,4(1):92-101.,要注意避免IFN與LdT的聯(lián)合。,合并HIV感染患者的抗病毒治療,HIV共感染可增加患者HBV DNA載量，降低自發(fā)性HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，加重肝臟病變、增加肝臟相關(guān)病死率患者抗HBV治療需要結(jié)合患者HAART治療情況：如患者需同時(shí)抗HBV與HIV治療，則可在其HAART治療 方案中兼顧抗HBV藥物：TDF、LAM、恩曲他濱如患者暫時(shí)不需HAART治療，則

22、其抗HBV治療可選擇 ADV、LdT與IFN-α 由于LAM、TDF、ETV單藥治療有誘導(dǎo)HIV耐藥的風(fēng)險(xiǎn)， 對于此類患者不建議采用LAM、TDF、ETV治療,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,合并腎臟疾病患者的抗病毒治療,慢性腎功能不全患者的抗病毒治療問題根據(jù)患者肌酐清除率、是否血液透析、 腹膜透析情況等來調(diào)整給藥

23、間隔和（或）劑量.加強(qiáng)患者腎功能、血常規(guī)等指標(biāo)監(jiān)測HBV相關(guān)腎小球腎炎 抗病毒治療,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,HBV相關(guān)腎小球腎炎的抗病毒治療,,,,治療指征,治療藥物,治療療程,確診的HBV-AG患者HBV DNA可檢出患者,LAM: 證據(jù)最多，但多為病例報(bào)道ADV：注意患者腎功能LdT與ETV: 尚無證據(jù)IFN：尚無統(tǒng)一意見,尚不確切,慢性乙型

24、肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,合并自身免疫性甲狀腺疾病患者的抗病毒治療,未經(jīng)控制的甲狀腺功能異常患者不應(yīng)使用IFN-α進(jìn)行抗病毒治療 既往甲狀腺功能異?；蛑委熐凹谞钕僮陨砜贵w滴度高的患者在應(yīng)用IFN-α抗病毒治療期間應(yīng)密切監(jiān)測甲狀腺功能 治療期間出現(xiàn)甲狀腺功能異常的患者必要時(shí)應(yīng)停止IFN-α抗病毒治療,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志

25、.2010,4(1):92-101.,接受免疫抑制劑或化療患者,20%～50%可發(fā)生HBV DNA載量升高，部分患者可發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶升高和血膽紅素水平升高等。對于HBsAg攜帶者：在應(yīng)用免疫抑制劑或化療治療前2～4周均應(yīng)用核苷（酸）類似物預(yù)防治療。 HBV DNA＜5 log10拷貝/ml：化療結(jié)束后6個(gè)月停藥。 HBV DNA＞5 log10拷貝/ml：繼續(xù)治療直至達(dá)到一般患者抗病毒治療停藥標(biāo)準(zhǔn)。HBsAg陰性，抗-H

26、Bc陽性患者密切監(jiān)測患者HBV病毒學(xué)標(biāo)志物以及HBV DNA載量等。,慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治療專家共識.中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志.2010,4(1):92-101.,小結(jié) 3,1. 合并HCV/HIV感染患者：HCV：結(jié)合HCV RNA、ALT； HIV： 結(jié)合 HAART治療2. 合并腎臟疾?。篊RF患者: 調(diào)整劑量

27、 HBV-AG：核苷（酸）類似物，LAM3. 合并甲狀腺疾?。航勺C、監(jiān)測甲功與自身抗體4. 接收免疫抑制與細(xì)胞毒治療：提前應(yīng)用核（酸）苷類似物， 停藥標(biāo)準(zhǔn) 抗-HBc陽性患者注意監(jiān)測,慢性